科学研究 - 日本建立斑马鱼肿瘤新模型，判明肠肿瘤引发肝脏病变的部分病理

在JST战略性创造研究推进事业中，ERATO佐藤实时预测控制项目的项目组长河冈慎平（ATR佐藤匠德特别研究所的主任研究员）等人，建立了斑马鱼肿瘤新型模型，查明了肠肿瘤引发正常肝脏病变的部分病理。

目前已经知道，癌症（恶性肿瘤）会引起个体的生理异常，但相关发病机理仍有很多不明之处。其中一个原因就是，缺少专门用来调查癌症与个体之间关系的全身模型。

斑马幼鱼的长度仅几毫米，全身几乎透明，因此适合用来全身性地调查肿瘤与个体之间的关系，为此河冈慎平等人建立了斑马幼鱼的后肠道肿瘤生长模型。对该模型进行全身观察后发现，后肠道肿瘤会对幼鱼整体带来很多不良影响，包括引发肝肿大和肝炎、阻碍成长、甚至导致死亡等。

利用该模型进一步实验后发现，后肠道的肿瘤会影响肝脏的胆固醇-胆汁代谢。这种影响与肝脏中的胆固醇代谢酶基因cyp7a1有关，研发小组试着经由cyp7a1缓解代谢异常，之后发现抑制了后肠道肿瘤引发的肝脏炎症。由此明确了后肠道肿瘤引发正常肝脏病变的部分发病机理。

＜研究内容＞

要想明确癌症对个体产生不良影响的机理，最有效的方法就是建立便于观察癌症与个体之间关系的模型。因此，本研究选择脊椎动物斑马鱼作为生物模型。斑马鱼的很多脏器与哺乳类动物相似，而且具有鱼苗个体小、全身几乎透明的特点。研发人员认为，通过建立在鱼苗期生长肿瘤的模型，应该更容易达成上述目的，因此开发了新型斑马鱼肿瘤模型。

该研究成功建立了使斑马鱼幼鱼后肠道生长肿瘤的模型。这是发现知名的致癌基因之一kras^G12D的模型，出现kras^G12D后，鱼苗的后肠道百分之百会长出肿瘤。利用该模型，很容易就能通过活体观察肿瘤引发肝炎的过程、肝肿大的状况，以及阻碍个体成长的情况。这些症状在小鼠癌症模型和人类癌症患者身上也能观察到，从而也证明了这个斑马鱼肿瘤模型的有效性。

此外，研究人员还进行了另一项实验，目的是发现肿瘤对个体产生不良影响的基因。实验结果显示，长肿瘤的个体，就会出现体内与胆固醇代谢酶基因cyp7a1有关的胆固醇-胆汁的代谢异常。有趣的是，研究人员通过实验让肿瘤个体的代谢异常回复正常后，肝脏的炎症也得到了缓解。但这种操作没有改变肝肿大、个体成长受阻及个体死亡的情况。可见，影响肿瘤与个体关系的基因不止一种。关于后肠道肿瘤与正常肝脏之间的关系，研究人员通过以上研究明确了部分发病机理，证明了新建立的斑马鱼肿瘤模型的有效性。