客观日本

肾脏再生到临床应用仅一步之遥

2017年11月29日 生物医药

据东京慈惠会医科大学(JIKEI)、バイオス株式会社(BIOS)及国立研究开发法人日本医疗研究开发机构(AMED)11月23日联合发布的新闻稿报道,东京慈惠会医科大学肾脏与高血压内科横尾隆教授、山中修一郎助教带领的研究团队通过药物诱导,将生肾区(nephrogenic zone)内既存的肾元祖细胞(nephron progenitor cells, NPCs)全部置换为外源性肾元祖细胞,成功实现了大鼠与小鼠间的肾脏再生。本研究成果已经在线发表在11月23日的<<Nature Communications>>上[1]。

目前在日本,肾衰竭患者主要靠透析或者肾移植来维续生命。但限于捐献者严重不足的现状,大部分肾衰竭患者都只能依赖透析。而且伴随着老龄化和糖尿病的蔓延,需要透析的病人急剧增加,目前约有33万人正接受透析治疗。因透析病人的饮食起居严重受限,生活质量令人堪忧;同时,透析相关医疗费用大概一人一年超过500万日元(约折合人民币30万元),全日本年总额1.4万亿日元以上。另外,贫穷国家中因为付不起高昂的透析费用而不幸殒命的肾衰竭患者超过200万人,这也逐步演变成为一个新的国际化问题。

肾脏再生主要分三步(图1):第一步是将透析患者本体来源的诱导性多能干细胞(iPS)定向培育成肾元祖细胞,第二步将肾元祖细胞在体内培育成能正常产尿的器官,第三步是生成尿液体外排泄通路。在日本已经有很多研究人员针对第一步开发出行之有效的方法,但对二、三步的研究少之又少。横尾隆教授的研究组早在15多年前即着手对步骤二、三进行研究,在2015年成功开发出第三步的有效系统[2];并利用人的骨髓干细胞和胎鼠在大鼠的体内成功培育出正常产尿的肾脏[3,4]。但是如果要进入临床应用,还需要进行系统地改良。

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图1 肾脏再生的三个阶段*

受精卵在胚胎发育期间不仅分化出肾元祖细胞,而且为肾元祖细胞进一步分化发育成肾脏构建了生肾微环境(nephrogenic niche)。经研究组确认,将外源性肾元祖细胞导入该生肾微环境可以顺利分化出成熟的肾脏。但因为在生肾区有既存肾元祖细胞,所以生成的实际上是杂合肾。在本研究中,通过基因工程和药物加压除去既存肾元祖细胞,成功用100%外源性肾元祖细胞培育出肾单位(图2),并将其移植到生物体内,诱导血管生成,最终确认获得了肾功能。出于伦理问题,无法直接运用人体胚胎环境直接进行系统操作,今后的人体临床应用实验需要在异种间进行。本研究用大鼠-小鼠对该实验体系的种间肾脏再生进行了确认,并取得了成功。

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图2 种间肾脏再生技术图示

至此,肾脏再生的三步已经全部走完。今后将基于目前动物模型的实验结果,用人的肾元祖细胞来验证该技术的可行性,并最终推向临床试验。

文/客观日本编辑部
图/11月23日AMED新闻稿

*后肾:人胎儿发育阶段存在前肾、中肾和后肾。其中后肾最终分化发育成后来的永久肾。

参考文献:
1. Yamanaka, et al. NATURE COMMUNICATIONS 2017 DOI: 10.1038/s41467-017-01922-5
2. Yokote, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2015:.112(42): 12980-12985.
3. Yokoo T, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2005: 102 (9): 3296-3300.
4. Yokoo T, et al. J Am Soc Nephrol 2006: 17 (4): 1026-1034.

相关链接:
从肾元祖细胞成功肾脏再生——临床应用的最后一步(日文)[网址]

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