客观日本

【日本人与诺贝尔奖】利根川进:日本第一位诺贝尔生理学或医学奖得主

2019年08月09日 科学家访谈

解开了医学界的长期谜团

日本第一位诺贝尔生理学或医学奖得主是1987年获奖的利根川进。在此之前很长一段时间里,抗原和抗体的原理一直被视为医学界最大的谜团,而利根川进彻底解决了这个课题。他因“查明了产生多样性抗体的遗传原理”而单独获得当年的诺贝尔生理学或医学奖,这是一项全球任何一位顶级研究人员都无法比拟的独创研究。

日本人与诺贝尔奖 利根川进 日本第一位诺贝尔生理学或医学奖得主

1963年从京都大学理学部化学科毕业的利根川直接升入京都大学的病毒研究所继续深造。在那里,他开始对分子生物学感兴趣。契机源于阅读了一篇由法国分子生物学家雅各布和莫诺撰写的论文,两人在英国知名学术期刊《Journal of Molecular Biology》上发表了“操纵子学说”,在分子生物学界引起巨大反响。

操纵子学说认为,功能相关的基因在DNA上是串联在一起的。该基因的前面是名为操纵基因(Operator)的控制基因,操纵控制基因的阻遏物(Repressor)会控制基因组的使用。利用DNA生成蛋白质时的指令系统的顺序为阻遏物→操纵基因→个体基因。

利根川对生命现象受这些基因操控非常感兴趣。读过论文之后,他为基因的精妙机制所折服,开始思考“在此基础上继续深入研究,探索基因的基本控制机理”。

京都大学病毒研究所的渡边格教授建议想研究分子生物学的利根川前往美国。渡边教授是日本分子生物学初创时期的研究人员,比较熟悉外国的研究动向。

渡边教授认为,这门新学问在日本尚不成熟,真想研究的话,前往美国是最有效的方法,于是向加利福尼亚大学圣地亚哥分校(UCSD)的教授推荐了利根川,利根川遂前往美国留学。

利根川在UCSD学习了五年,取得博士学位后在大学当了一段时间的研究助手,然后于1969年进入毗邻大学的索尔克生物研究所杜尔贝科研究室。但1971年由于签证到期,他不得不暂时离开美国。当时,杜尔贝科邀请利根川前往巴塞尔的免疫学研究所。利根川虽然完全不了解免疫学,但十分敬佩杜尔贝科的科学大局观,所以接受了邀请。

杜尔贝科凭借“关于肿瘤病毒与基因的相互作用的研究”,于1975年与门下弟子巴尔的摩和特明共同获得了诺贝尔生理学或医学奖。利根川在杜尔贝科获奖的几年前,选择了未来的诺贝尔奖得主作为自己的老师。

就这样,利根川去了位于瑞士巴塞尔的免疫学研究所,结果一待就是十年,并在那里取得了划时代的成就,促成了后来的诺贝尔奖。

日本人与诺贝尔奖 利根川进 日本第一位诺贝尔生理学或医学奖得主

通过基因探索抗体多样性的研究

世界上有大量抗原,同时也有相对应的抗体。抗原与抗体是1对1的关系,被病原菌、化学物质和有毒物质等异物包围,一个抗原需要一个抗体。如果有一亿个抗原,就需要一亿个抗体。

基因DNA拥有产生抗体的设计图。假如有一亿个抗原,那么人体从一开始就必须准备一亿个使之无毒化的抗体基因。这是不可能的。长期以来,这始终是生物学界最大的谜团之一。

抗体是一种蛋白质。决定抗体的是基因。但基因被认为是固定的。利根川认为,不可能发生基因重组等,所以这个假设可能是错误的。

为了通过自己的实验结果证明这个错误,利根川进行了实验。但实验结果跟预期正好相反。在实验中,利根川准备了从小鼠胎儿中提取的基因和从骨髓瘤小鼠体内提取的基因作为样本。胎儿小鼠尚未产生抗体,因此基因携带的信息是从父母那里遗传的信息。利根川反复进行了实验。

但实验出现了意外的结果。那是1976年一二月份的一个寒冷的日子。前一天晚上,利根川将试管放到到装置上,并设定自动计算标记的放射能。机械会在记录纸上记录一整晚。根据记录纸上的记录,应该可以找到发生基因重组与否的证据。

利根川看到记录纸后吃了一惊。小鼠胎儿的基因与骨髓瘤的基因显示出了不同的结果。这是证明抗体基因发生变化的证据。这个结果可能会证明抗体的多样性。利根川开始反复进行验证,但不管怎么验证,结果全都显示抗体基因是通过基因重组产生的。

1976年夏,利根川在美国冷泉港实验室的研讨会上发布了这项成果,当时担任实验室所长的是发现了基因结构的沃森(Watson)。在研讨会上,每位发表者要在规定时间内完成发表,但利根川要发表的内容非常多,规定的时间很快就用完了,主持人正欲打断他。这时,会场后方有人大声说:“这是很重要的内容。不要打断他”。由此,利根川获得了半个多小时的发表时间。后来才知道,此人是20世纪生物学最伟大的发现者,是查明了基因结构机制的詹姆斯·沃森。那一年利根川36岁。

引进最尖端的技术终于有了重大发现

利根川进一步推进自己的实验,查明了产生抗体(与庞大数量的抗原相对应)的基因机制。验证实验接连引进最尖端的技术,大大改变了以往的分子生物学的实验方法。利根川引进的主要技术整理如下。

・ 利用了特异性切断DNA的限制酶(汉弥尔顿·史密斯与丹尼尔·那森斯发现了限制酶。二人于1978年获得诺贝尔生理学或医学奖)

・ 斯坦利·科恩与赫伯特·博耶开发的基因工程(科恩与博耶二人利用限制酶和质体开发了形成重组基因的方法)

・ DNA克隆法(由美国保罗·伯格发明。1980年获得诺贝尔化学奖)

・ 可以直接读取DNA碱基序列的马克萨姆-吉尔伯特测序法(由沃尔特·吉尔伯特等人开发。吉尔伯特1980年获得了诺贝尔化学奖)

利根川发现,通过重组不仅能产生抗体基因,还可以去除RNA传递基因信息的过程中不必要的部分(剪接),并将不必要的碱基序列部分命名为內含子,必要的部分命名为外显子。

利根川这一系列的新发现无人能及,后来诺贝尔奖委员会评价称:“(利根川)在大约两年的时间里始终遥遥领先”。

利根川获得诺贝尔奖时,卡罗林斯卡研究所的Jan Lindsten教授在来自世界各地的媒体前公布获奖者名单时表示:“这项成就是百年难得一见的重大发现”。

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研究环境与聪明才智和集中力的胜利

利根川说自己是因为幸运才有这样的成就,但幸运也是实力的一部分。取得重大发现之前会经历无数的失败。尤其是在实验科学中,首先要创立假说并进行验证,但会遇到假说错误或者验证方法错误的情况。利根川也不断重复了这些错误。

利根川总是说:“在科学中,让自己信服最重要”。因此,他会对实验进行彻底验证,并通过反复确认获得最终的实验结果。在得到有把握的结果之前绝对不会发表。相反,发表时说明已经拥有足够的证据和信心。因此,在学会的讨论中,当意见出现分歧时,无论对方是多么有影响力的人物,利根川都会不卑不亢地说出自己的意见,也会毫不犹豫地指出对方的观点是错误的。

引导利根川走向成功的,完全是他自身的力量。利根川充分利用汇集了尖端研究信息的研究环境,建立了必然且合理的实验假说,并发挥罕见的集中力、韧性和熟练的技术,最终成功解开了免疫学领域长期以来的谜团。

文/ 马场錬成(科学记者)
编辑翻译 JST客观日本编辑部

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