小松 直树
京都大学研究生院人类与环境学研究科 教授
2023～2024年度担任大学新产业创出基金事业可能性验证（创业挑战）项目研究代表
“创新日本走访”系列采访那些以实际应用于社会一线为目标的研发现场。第25回采访的是京都大学研究生院人类与环境学研究科的小松直树教授，他正致力于开发新型癌症治疗方法。小松教授开发出了利用含硼纳米粒子精准杀伤癌细胞的技术，并成立了初创企业。该技术已在小鼠实验中确认有效，目标是推进人体的临床试验
需要长时间输液的BNCT
患者负担大是课题
京都大学吉田南校区的小松直树教授研究室的书架上装饰着形似足球和试管的模型，分别为富勒烯和碳纳米管。它们都是只由碳原子构成的纳米材料。对碳材料产生兴趣并深耕多年的小松教授，如今正致力于将纳米技术与硼中子俘获治疗法（BNCT）相结合，形成新的癌症治疗方法。
BNCT本身是现有疗法的一种。对生物体无害的热中子与硼发生碰撞时会引发核反应，产生α粒子和锂原子核（图1）。这些粒子能够破坏癌细胞的DNA从而杀伤癌细胞。由于α粒子和锂原子核的飞行距离仅相当于一个细胞的长度，因此如果能将硼精准递送至癌细胞，就能最大程度减少对正常细胞的影响。
图1 向硼照射热中子后，会产生α粒子和锂原子核，这两种粒子通过破坏DNA来杀伤癌细胞
BNCT自2020年起已被纳入部分癌症的医保，但仍然是一项研究课题。现行BNCT使用的是将硼与名为苯丙氨酸的氨基酸相结合的硼苯丙氨酸（BPA）。这种疗法利用了癌细胞易摄取苯丙氨酸的特性，从而将硼递送至癌细胞内。然而，这种药物是比较小的分子，在肿瘤组织和血液中的滞留性差、并且水溶性低。因此，患者需要接受长达3小时的输液，这会对身体产生较大的负担。此外，正常细胞也会摄取苯丙氨酸，可能导致硼在正常细胞中蓄积。因此，如果要对体内深处的癌细胞照射热中子，可能存在误杀正常细胞的风险。出于这些原因，目前BNCT仅适用于体表附近的鼻、喉等头颈部癌症。
新邂逅催生的新成果
新制剂只需单次注射
小松教授开始BNCT研究是在2015年入职京都大学之后。此前，他在滋贺医科大学从事了约10年的将纳米材料作为载体，将药物精准递送至体内目标部位的药物递送系统（DDS）研究。京都大学复合原子力科学研究所设有原子炉设施，很早就在推进BNCT的研发。小松教授想到，如果将DDS研究中使用的纳米金刚石粒子中的碳替换为硼，或许能高效地向癌细胞递送大量硼，于是便与该研究所的铃木实教授展开了联合研究。最终开发出一种将富含硼的纳米粒子包裹在水溶性良好的高分子（亲水性聚合物）中的新型制剂“RN-501”（图2）。小松教授回顾道：“这一成果的诞生，得益于与铃木教授的相遇。”
图2 RN-501的构造。1个粒径约50纳米（1纳米为十亿分之一米）的纳米粒子（NP）中含有数百万个硼原子。同时，为防止纳米粒子在体内聚集，粒子表面裹覆了亲水性聚合物。
在研究的推进过程中，小松教授得到了支持京都大学研究者创业的京都大学创新资本（京都iCAP）上野博之有关社会应用的建议。所以小松教授申请了日本国立研究开发法人科学技术振兴机构（JST）大学新产业创出基金事业可能性验证（创业挑战）项目，为应用于社会开展了癌症复发抑制力以及安全性等方面的验证。
小松教授等人的技术与现行硼制剂（BPA）有显著区别，现行制剂是尺寸不足1纳米的分子，而新研发的制剂是50纳米的纳米粒子。由于该纳米粒子在肿瘤组织中的滞留性极佳，因此仅需单次注射即可完成给药。实验证实，注射2天后，小鼠肿瘤内已蓄积了足量硼。经热中子照射3周后，5只小鼠中有4只小鼠的肿瘤完全消失（图3）。小松教授表示：“与现行硼制剂相比，此次研发的技术其最大特征是能让更多硼在肿瘤组织中长期滞留。利用该特性或可治疗体内深处的癌症”，未来的目标是将该技术应用于肺癌治疗。
图3 小鼠治疗后经过天数与相对肿瘤体积变化表。注射生理盐水（红色）、仅注射RN-501（黄色）、仅照射热中子（灰色）的组别，肿瘤体积均有所增大；而注射RN-501后照射热中子（浅蓝色）的小鼠，5只中有4只肿瘤消失。
此外，RN-501介导的BNCT的治疗不仅能杀伤已存在的癌症，还可能具有预防癌症复发的效果。研究团队首先在小鼠大腿移植肿瘤，再通过RN-501介导的BNCT进行治疗。随后，在癌症治愈的小鼠另一侧大腿再次移植肿瘤，结果发现移植的肿瘤完全无法存活。这可能是因为免疫系统记住了癌症抗原。小松教授推测：“记住了癌症抗原的免疫系统抑制了癌症的复发，换言之就是产生了类似癌症疫苗的作用。”
尝试提高选择性与可视化
以破解神秘的“疫苗效果”
根据上述实验结果，研究人员认为RN-501介导的BNCT已经能够开展临床试验了。2024年4月，小松教授与曾长期任职于大型制药企业的千叶雅俊、川井洋，以及京都iCAP的上野共同在京都大学吉田校区成立了旨在推进人体临床试验与社会应用的初创企业“RadioNanoTherapeutics”。铃木教授担任企业的科学咨询委员，小松教授担任外部董事兼科学咨询委员。小松教授表示：“一直专注于基础研究的我，从未想过自己会创业，但看到自己的研究成果能实际应用于社会，对研究者而言是莫大的荣幸。”
2024年11月，JST通过出资型新事业创出支援项目（SUCCESS）向RadioNanoTherapeutics投资。结合其他机构的投资，研究团队正致力于提升RN-501的性能以及增加新功能，例如提高对癌症的选择性、实现通过影像诊断的可视化等。2025年4月，该项目入选国立研究开发法人日本医疗研究开发机构（AMED）的“桥梁研究项目（种子F）”，其目标是进一步加速推进临床试验相关研究。
小松教授本人希望今后能够继续潜心基础研究。他谈及未来展望时表示：“实际上，有迹象表明纳米粒子可能并未进入癌细胞内部，而是停留在了细胞外。我希望进一步阐明包括其类似疫苗作用在内的详细机制”。期待小松教授的研究能为未来的癌症治疗提供新的选择。（TEXT：岛田祥辅、PHOTO：松井Hiroshi）
原文：JSTnews 2025年11月号
翻译：JST客观日本编辑部
