客观日本

【缘遇恩师藤嶋昭,东渡弟子今日佼】他从日本留学归来

2017年12月08日 人物往来

——记留日教授现东南大学生物科学与医学工程学院院长顾忠泽的科研成果

小记:顾忠泽1989年毕业于东南大学生物科学与医学工程系,获学士学位。1994-1998年毕业于日本东京大学应用化学系,获博士学位。1998-2003年任日本神奈川科学院专任研究员。2002年12月任东南大学生物科学与医学工程学院教授。2003年1月被聘为“长江学者”特聘教授。现任东南大学生物科学与医学工程学院院长,江苏省产业技术研究院生物材料与医疗器械研究所所长。历任生物电子学国家重点实验室主任、“863”主题专家、国家科技重大专项专家、国务院学位委员会生物医学工程评议组成员。曾获教育部自然科学一等奖、江苏省科学技术奖一等奖等科技奖励,在国际核心刊物上发表论文二百余篇,并拥有多项专利。主要研究方向为有序微纳结构功能材料、器官芯片等。

名师指导,助推他学业突飞猛进

1994年,顾忠泽博士获得日本文部省奖学金。当时日本文部省与中国教育部有合作交流项目,根据协议,由中国教育部统一组织去日本进修学习,同去的还有80余位国内学者。当时顾忠泽博士所在实验室主任刚从藤嶋研究室回国,受益于藤嶋研究室严谨的学术氛围和藤嶋昭教授专业的学术素养,于是推荐顾忠泽博士前往藤嶋研究室学习。顾忠泽博士顺利到达藤嶋研究室之后,被同事带进实验室,还没落座就发现桌上早已放置好一个信封,那是藤嶋先生特意为“新生”顾忠泽准备的30万日元生活费。“自己还什么都没干,就拿到这么一大笔资金”顾忠泽博士大为感动。藤嶋先生对学生的关心和照顾为顾忠泽博士留下了深刻的印象。

顾忠泽博士在藤嶋研究室期间感受到这是一个学术严谨、氛围融洽的研究室,大家都专心科研并且有很高的学术素养,同事之间互相帮助,中日学生也相处融洽,特别是藤嶋研究室的弥田智一、桥本和仁等研究员都对顾忠泽博士在学习和生活上提供了很多帮助,这对顾忠泽的学业大有陴益。

留学期间,顾忠泽博士深受藤嶋先生为人处世的影响。藤嶋先生信奉中国“做好事必有好报”的道德修为,经常能够站在别人的角度替别人着想。当时的中国留学生在日本接受度还不是很好,但是藤嶋先生对中国的留学生却炽热如火,并设身处地的为中国留学生的工作和学习提供必要的条件,保障他们能在日本顺利的完成学业。顾忠泽博士认为,作为导师,除了在科研上对学生的帮助之外,藤嶋先生的为人处世和做人态度也是他在科学上和学术圈取得现有成就的重要原因,他深深地记住了这一点,并受益终生。

取长补短,催生他无限创新理念

顾忠泽在日本留学多年,深知日本的研究体系比较完善,而且科研经费充足,科研工作者做科研没有后顾之忧,这也是他们能够培养出很多诺贝尔奖的一个重要原因。相比而言,中国的科学体系过度重视文章数量,而不太注重科研成果走出实验室进行技术转化等问题,导致多数科学工作者部是以发表文章为目的,且有时急功近利。但日本研究体系也有自己的短处,那就是比较保守,不如中国的科研制度开放。在这一点上中国的科研制度更有利于年轻人脱颖而出。顾忠泽博士受到两种科研体系的影响,兼收并蓄,取长补短,相得益彰,通过创新理念,常常在方法途径上更加出其不意,得心应手,尤其是在科研体系建设上,从日本学到了很多,这对他回国后从事科研工作有很大的帮助。

2003年回国后,顾忠泽博士学习日本的研究体系,在自己的研究室以应用化为科研目的,在科研上取得很大的收获。藤嶋昭教授一直关心学生发展,顾忠泽博士回国后一直与恩师保持着紧密联系和交流,双方多次组织学生联合培养,并在中日双边会议上进一步深化,成果也逐渐显现。

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辛勤耕耘,帮助他创造辉煌业绩

顾忠泽博士现任东南大学生物科学与医学工程学院院长,JITRI江苏省产业技术研究院生物材料与医疗器械研究所所长。全院研究生400余人。顾忠泽博士带领的“仿生材料与器件实验室”从回国后开始运行。时至今日,研究组由原来的顾忠泽老师一人发展为12人的小组,其中:教授5人,副教授6人,讲师2人(11人有海外留学的经历)。培养江苏省杰青2人,国家自然科学基金优秀青年基金1人,全国优秀博士学位论文提名1人,江苏省优秀博士论文获得者1名,江苏省优秀硕士学位论文4人,宝钢教育奖3人。毕业博士28人,硕士70人,博士后出站11人。目前,顾忠泽实验室每年招收4-5名硕士和博士,实验室人员20人左右,学生毕业后一般进企业,通过企业与实验室进一步合作,促进实验室产业化转化。

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目前,顾忠泽研究室的主要研究方向包括有序微纳结构功能材料和器官芯片等。主持或在研包括日本国重大研究计划、国家科技攻关、863高技术研究发展计划、教育部创新团队发展计划、国家重大科研仪器设备研制专项子课题等在内的多项研究项目。在Chem. Soc. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Phys. Rev. Lett., Adv. Mater.等国际核心刊物上发表论文近300篇,h-index为46。申请专利100余项,获授权40余项,转让7项。现为863主题专家组成员,国家重大科技专项专家组成员、军委科技委创新局生物材料方向专家组成员。相关工作获教育部自然科学一等奖(2010, 排名1/3)、中华医学会医学科技二等奖(2011, 排名3/10)、江苏省科学技术一等奖(2013, 排名3/11)、日内瓦发明博览会特别金奖(2014, 排名1/2)、教育部科学技术进步二等奖(2015, 排名3/9)等。

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顾忠泽及其研究室的主要科研成就:

顾忠泽研究室主要基于光子晶体的化学和生化分析及脑电的情绪分析展开研究,主要涉及光子晶体编码液相芯片、光子晶体非标记传感器、器官芯片等。

研究内容一:自组装光子晶体

有序微纳结构材料是指其结构单元在纳米到微米量级范围内呈周期性分布的功能材料,其典型代表是光子晶体。这类材料能够利用其自身微纳结构与光进行相互作用并实现光传播特性控制。我们在自组装光子晶体的研究方面,开发了介孔氧化硅微球、功能化柔性微球等微纳结构单元,发展了喷墨打印组装制备光子晶体的技术,并将光子晶体的应用拓展到显示、防伪、检测、传感等领域。

(1)喷墨打印法制备光子晶体

在光子晶体器件的实际应用中,常常需要对材料进行图案化设计和加工。喷墨打印技术具有高分辨率、低能耗、低污染等优势,将其与胶体晶体自组装技术相结合,可将胶体粒子限域在微小空间内进行组装,从而实现高精度图案的快速定制化制备。该技术的难点是控制打印液滴内胶体粒子在基底材料上的组装过程,我们分别针对基底浸润性、墨水化学组份、液滴挥发速度等进行了优化,发展了氧化硅胶体墨水的打印技术。我们还发展了电流体动力驱动的喷墨打印技术,利用不同类型的高压电场在喷头处实现了液滴和连续喷射状态,从而实现了点状、环状和连续线段的光子晶体微结构。应用该电流体动力方案可将打印精度提高一个数量级,并能有效避免喷头堵塞问题。

(2)光子鼻

可调制光子晶体的一个重要应用是气体传感。气体分子吸附到亚微米微球的表面或间隙中,引起等效折射率变化,从而使光子晶体反射峰位移。由于气体吸附量与位移量之间满足一定关系,因此可将光子晶体用于高灵明气体传感,甚至用于定量检测。我吗发展了一种光子晶体阵列芯片,该芯片的不同阵点都能够对不用种类的气体分别作出响应,并表现为光谱移动或荧光强度变化,根据不同检测结果之间的差异的大小,利用聚类分析来绘制树状分支图,根据不同批次间的冗余数据做主成分分析,可对气体进行模式识别。在检测未知气体时,当检测结果位于已知的聚类簇中时,我们可以认定该未知气体和聚类中的气体一致。在此基础上,我们还在多孔基底上制成染料阵列并封装成芯片,并利用智能手机的摄像头记录染色阵列与气体反应前后颜色变化的图像,然后通过定制的手机应用程序对未知气体进行模式识别。该技术有望为安检、禁毒等重要领域提供便携式、现场快速气体检测的方案,甚至能给出半定量结果。

(3)隐形眼镜

目前,彩色隐形眼镜(角膜接触镜)普遍采用夹心结构,将染料包覆在两层水凝胶中间,存在染料渗漏的风险。我们基于光子晶体微结构与光相互作用而成色(结构色)的基本原理,提出了结构色隐形眼镜的概念。根据咖啡环效应原理,用氧化硅粒子一步法制备具有中空区域(瞳孔区)的密堆积胶体光子晶体结构,然后去除氧化硅模版得到只含有水凝胶成分的彩色隐形眼镜。该技术一方面有效规避了传统染料渗漏的弊端,另一方面引入了大量空隙增加了氧含量,能有效减缓眼睛干涩问题。

(4)基于光子晶体纸的POCT

基于纸芯片的即时检测(POCT)具有简单易用、成本低廉、便于携带、一次性使用等特点。我们将光子晶体有序结构引入到纸芯片设计中,从而将其特有的光学性质和纳米结构特性应用到各种生化检测中。我们还将折纸工艺与纸微流控技术结合起来,设计了三维光子晶体折纸芯片,其制作方法简单而且具有特殊的光学性质,不但可以作为一种的普适方法改善检测芯片,而且有望促进具有高灵敏度和定量分析能力。

研究内容二:器官芯片

器官芯片,又叫人体芯片,是近几年被提出的一种可用于药物评价和疾病模型等生物医学研究的实验新方法。它可以模拟人类器官水平的微结构、微环境、功能等特性,并可以构建人源细胞组织疾病模型并潜在应用于个性化医疗领域,有望开发为动物模型的替代品应用于长期、艰难和昂贵的药物筛选过程中,在国际上受到了广泛的重视。

(1)微流控仿生微血管

微流控技术是一门在物理、化学、工程学、微加工与生物技术等基础上发展起来的在微米级结构中操控微尺度液体的科学与技术。由于其对微尺度流体精确的操纵、处理与控制特性,近年来微流控技术在制备功能化和结构化的微尺度材料方面,突显了极大的优势。我们采用组装毛细管的方法,设计并构建了三维协流式玻璃毛细管微流控装置,以海藻酸钠溶液为内相、氯化钙溶液为外相,在蠕动泵的推动下形成稳定的两相层流界面,利用海藻酸钠溶液和氯化钙溶液在协流通道口处快速的海藻酸钙微纤维凝胶化反应,制备了尺寸可控且连续的海藻酸钙微纤维。基于以上研究,以肝脏中血管和肝细胞索等纤维状的三维组织为原型,进一步构建具有可扩展微流道结构的微流控装置,还实现了一系列具有复杂空间结构和可控组分的海藻酸钙仿生中空纤维的制备。同时将细胞分散在海藻酸钙溶液中,实现了一步法制备细胞负载纤维。实验结果表明,细胞在纤维中能够具有较好的生理活性并呈现细胞聚集体的生长状态,该方法为培养细胞球聚体提供了一种新思路,在肿瘤细胞研究方面也具有重要的意义。将多种细胞分散在多相海藻酸钠溶液中,还实现了细胞在纤维中的可控空间分布,获得了类似于微血管等结构的纤维组织和器官。实验结果表明,细胞在微血管状的纤维中具有更高的存活率和生理活性,这主要得益于微血管通道为细胞提供了更多与外界物质交换和代谢排放的机会。该研究在三维空间上实现了多种细胞负载的具有复杂结构和可控组分的微纤维的制备,为在体外构建人造血管和其他细胞三维组织结构提供了新方法。

(2)光子晶体细胞检测芯片

基于微流控技术制备的自身带有稳定编码的光子晶体微球液相芯片能满足细胞贴附培养和生物编码的双重要求。微球尺寸可控,尺寸范围适用于微载体细胞贴附和培养,二氧化硅材料无细胞毒性,通过合适的表面改性和表面功能化基团修饰,将具有良好的生物相容性及多功能化表面,可实现高密度的细胞附着培养,靶向性捕获循环肿瘤癌细胞,以及进行可能的细胞功能和代谢产物的多元分析,并且细胞粘附至液相芯片表面后其光谱编码稳定不变。同时作为流动的悬浮编码载体,编码方式更加灵活多样,且进行细胞培养和细胞捕获更具有“主动性”。因此这种液相芯片将成为集三维细胞培养和细胞多元捕获及细胞多元检测于一身的新型微载体,可以实现生物或细胞的多元检测与分析。我们基于光子晶体液相芯片构建了循环肿瘤癌细胞(CTC)捕获阵列,利用光子晶体的稳定结构色进行编码,在其表面制备细胞伪足捕获及粘附的纳米图案化形貌,并采用树枝状大分子表面功能基团放大效应增大靶向特异性DNA适配体探针密度,从而增加适配体与细胞表面受体的特异结合,进行主动地特异性识别和捕获不同种类的CTC,并最终实现了多种CTC的捕获、检测、分离和释放等多种功能,构建了多元细胞捕获分离的评价分析平台。

(3)三维组织培养芯片

在微流控仿生材料制备和光子晶体液相芯片基础上,我们开发了包含血管仿生系统、原代肝脏细胞三维培养系统、多细胞共培养系统、营养浓度梯度分区结构和胆小管的狄氏间隙结构的仿生肝小叶组织芯片。该芯片能有效模拟肝脏内部丰富的血管微结构和微环境,实现了肝脏细胞的长期高活性高功能培养,通过肝脏细胞的白蛋白分泌、尿素合成和P450酶活性等功能特性检测及对乙酰氨基酚对原代肝脏细胞的短期和长期的药物毒性作用分析,其有望广泛应用于肝脏疾病模型的构建和药物筛选。

另外,我们通过血管生成拟态的细胞组织培养,成功地构建出三维状态下的肝癌侵袭实验模型。在组织内部的远离类血管通道的区域自发生长形成圆形肿瘤细胞组织。在靠近类血管通道的位置会形成椭球行的细胞聚集体,并且在组织质地薄弱的地方会形成出芽式侵袭行为;在椭球行的肿瘤组织的两极会逐渐冲破组织的束缚,穿透类血管组织层理结构,形成快速增殖和侵袭位点,肿瘤细胞会脱离松散的肝癌组织,进行循环肝癌细胞的转移。该三维血管化肝脏肿瘤组织转移模型为基于微流控技术在三维血管化肿瘤组织水平进行的肿瘤侵袭、转移和捕获的研究和肿瘤药物评价提供了新的模式。

文・照片/客观日本编辑部