客观日本

日本发现使抑癌基因失活的新机制,已在开发新药

2019年12月06日 生物医药

表观基因组是决定细胞基本性质和命运的极为重要的特征,癌细胞无一例外都会形成不同于正常细胞的表观基因组。决定癌细胞特征性染色质结构的因素很多都具有诱导可逆性,相关酶群会在内外因的刺激下发生质或量的变化,因此很久以前就开始作为癌症等疾病的靶分子而备受期待。

甲基化组蛋白(H3K27me3)的异常累积造成表观基因组异常是很多癌症和造血系统肿瘤的典型特征。研究发现,H3K27me3的变化会引起非常多的基因表达模式发生变化,对肿瘤细胞的增殖能力、趋化/转移/浸润能力、分化异常、化疗耐受性以及宿主免疫逃逸机制等多种特征都有非常重要的影响。

截至目前,恶性淋巴瘤、急性白血病等造血系统肿瘤,以及乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌和脑肿瘤等多种实体癌均报告了H3K27me3积累引起的表观基因组异常。诱导H3K27me3的复合体核心酶EZH2被作为治疗候选靶分子,虽然研究取得了一定进展,但一直不清楚在EZH2基因本身没有异常的大部分白血病、恶性淋巴瘤和实体癌中,H3K27me3是如何累积的。实现有效、持续的治疗效果成为重要课题。

东京大学研究生院新领域创成科学研究科的山岸诚特聘讲师和内丸薰教授等人组成的研究团队发现,在ATL(成人T细胞白血病)及其他恶性淋巴瘤中,肿瘤细胞内同时存在诱导H3K27me3的EZH1和EZH2两种酶。通过解析两种分子在染色质上的分布确认,二者合作导致了H3K27me3的累积。另外还发现,很多癌症中常见的表观基因组相关基因的异常会伴生H3K27me3累积,EZH1和EZH2也共同在这个过程中发挥了作用(图)。

日本发现使抑癌基因失活的新机制,已在开发新药

图:各类癌症中的表观基因组异常的形成机制及基于EZH1/2抑制剂的控制

有趣的是,研究发现,EZH1或EZH2中的任意一个基因失活后,另一个酶会代偿性补齐丧失的功能以保持高水平的H3K27me3积累,抑癌基因的表达同时也受阻。以上结果表明,癌细胞的表观基因组通过这两种酶的相互代偿功能保持稳态,从而阻碍了靶向H3K27me3积累的治疗策略的成功。

因此,研究团队与第一三共公司合作,开发了同时抑制EZH1和EZH2的新型化合物(EZH1/2抑制剂)。对ATL等多种恶性淋巴瘤,以及与表观基因组相关基因发生突变的多种癌症,现有实验都验证了其有效性(图)。

研究发现,与仅抑制EZH2的常规药物相比,新化合物通过消除EZH1与EZH2的相互代偿作用大幅减少了H3K27me3的累积,并使基因表达恢复到了正常水平了,从而起到了抗肿瘤效果。另外还发现,预后相对较好的慢性或隐袭型ATL,以及感染HTLV-1和Epstein-barr(EB)病毒的癌前状态细胞也存在同样的表观基因组异常,而新化合物(EZH1/2抑制剂)同样对此有效。今后,以EZH1/2依赖型表观基因组异常为靶点,有望实现早期治疗介入及预防等。

第一三共公司的针对ATL等复发难治性T细胞淋巴瘤的EZH1/2抑制剂(Valemetostat/DS-3201),目前正在一期临床中,已被厚生劳动省纳入优先审查对象。现在正准备启动针对复发难治性ATL的二期临床试验。

这是从基础研究到临床转化全部在日本本土完成的研究成果,不仅推动了日本的新药研发,还很可能有效救治众多罹患白血病和恶性淋巴瘤等的患者。

相关研究成果已于2019年11月19日发布在美国科学期刊《细胞报告》上。

论文信息
题目:Targeting Excessive EZH1 and EZH2 Activities for Abnormal Histone Methylation and Transcription Network in Malignant Lymphomas
期刊名称:《细胞报告》(网络版:11月19日)
DOI编号:10.1016/j.celrep.2019.10.083

日文全文

文:JST客观日本编辑部翻译整理