客观日本

日本京都大学与东京大学利用人源iPS细胞制作脑肿瘤模型,查明儿童脑肿瘤病理

2019年03月13日 生物医药
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日本京都大学与东京大学组成的研发小组成功采用人源诱导性多能干细胞(iPS细胞)制作了新型脑肿瘤模型。通过解析该模型,明确了儿童恶性脑肿瘤的病理,并针对其病因开发了新的治疗战略。

AT/RT(非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤)多发于3岁以下的幼儿,尤其是1岁以下的婴儿,是预后最差的脑肿瘤。此前一直不清楚为何会生长这种肿瘤等,全球也无有效的治疗方法。

此次研究明确了AT/RT预后不良的原因,并明确了瞄准原因的治疗战略。针对这种目前没有有效治疗方法的恶性脑肿瘤,确立了新的治疗标靶。

另外,研发小组还发现,儿童常见的其他恶性肿瘤(神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、肝母细胞瘤)也具有与AT/RT相同的特征,这表示,此次提出的治疗战略对其他儿童期癌症的癌细胞也有效果。利用该研究成果,有望针对儿童易患的多种肿瘤开发出治疗方法。

研究成果

1、利用人源iPS细胞制作儿童脑肿瘤(AT/RT)模型(图1)

研发小组将SMARCB1基因突变添加到人源iPS细胞中,并移植到有免疫缺陷的小鼠脑内,从而使用人源细胞再现了AT/RT的病理。利用能分化成多种细胞的人源iPS细胞的特点,准备了分化状态不同的细胞,实施了移植实验,然后观察在iPS细胞未分化的状态下移植时小鼠脑内形成的肿瘤,观察到了极具特点的横纹肌细胞等,发现其具有AT/RT的特征。由此,在全球首次成功利用人源细胞制作了AT/RT模型。

日本京都大学与东京大学利用人源iPS细胞制作脑肿瘤模型,查明儿童脑肿瘤病理

图1:制作采用人源iPS细胞的儿童脑肿瘤(AT/RT)模型

2、查明儿童脑肿瘤患者预后不良的原因

研发小组调查了能否在实际患者的样本中发现多能干细胞样的基因表达。以前有研究显示,成年人发生的预后较差的脑肿瘤(神经胶质母细胞瘤)中也能看到多能干细胞样的基因表达。此次发现,在AT/RT患者的样本中,这种基因表达比神经胶质母细胞瘤还要高(图2)。另外还确认,儿童常见的其他恶性肿瘤(神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、肝母细胞瘤)中也能看到这种多能干细胞样的基因表达。

日本京都大学与东京大学利用人源iPS细胞制作脑肿瘤模型,查明儿童脑肿瘤病理

图2:AT/RT的多能干细胞样基因表达较高

3、确定儿童脑肿瘤恶性原因的新治疗标靶(图3)

研发小组计划开发一种新的AT/RT治疗方法,以AT/RT中的特征性多能干细胞样基因表达为标靶。通过研究发现,利用能破坏RAD21基因和EZH2基因、或抑制这些基因发挥功能的药物进行处理,就能抑制多能干细胞样基因表达,而且还可抑制AT/RT细胞的繁殖。另外,这种方法在其他儿童恶性肿瘤——神经母细胞瘤中也能抑制细胞繁殖。

日本京都大学与东京大学利用人源iPS细胞制作脑肿瘤模型,查明儿童脑肿瘤病理

图3:确定儿童脑肿瘤的新治疗标靶

文 JST客观日本编辑部

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