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日本发现治疗ARID1A基因突变癌症的新方法

2019年02月08日 生物医药
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日本国立癌症研究中心与日本慈惠大学发现了一种针对ARID1A基因突变癌症患者的新型治疗方法。日本人尤其易患卵巢透明细胞癌、胆道癌和胃癌等亚洲人常见的癌症中,ARID1A基因突变的发生几率较高。本项研究成果已于2019年1月24日发表在美国癌症类专业期刊《癌细胞》(Cancer Cell)上。

日本发现治疗ARID1A基因突变癌症的新方法

日本国立癌症研究中心癌症信息服务网站的最新癌症统计结果

ARID1A基因发生突变的癌症

ARID1A基因会产生蛋白质,这些蛋白质作为促进各种基因表达的SWI/SNF染色质重塑复合物的一员工作。因ARID1A基因发生突变,卵巢透明细胞癌、子宫内膜癌及卵巢子宫内膜样癌等女性特有的癌症,以及胃癌和胆道癌等亚洲人常见的癌症中会存在ARID1A蛋白缺损。尤其是在日本人常见的卵巢透明细胞癌中,每两位患者中就有一人存在ARID1A蛋白缺损,比例非常高。而且这些癌症随着病情的发展会恶化,因此亟需开发有效的治疗药物。

此次的研发小组发现,作为ARID1A基因突变一大特点的功能丧失性突变会造成代谢(代谢物组)异常,并通过抑制这种代谢异常成功找到了治疗方法。这种以功能丧失性突变为标靶治疗癌症的方法称为“合成致死治疗法”,作为新的治疗方法被应用于BRCA1和 BRCA2基因会发生突变的乳腺癌及卵巢癌的治疗。

研发小组发现,发生ARID1A基因突变的癌症存在抗氧化代谢物谷胱甘肽的量比较少的弱点,使用APR-246等谷胱甘肽抑制剂和谷胱甘肽合成酶抑制剂,对ARID1A缺损型癌症具有抗肿瘤效果。

以代谢物组为标靶的合成致死治疗法

日本发现治疗ARID1A基因突变癌症的新方法

以代谢物组为标靶的合成致死治疗法的概要图

在ARID1A缺损型癌症中,通过抑制谷胱甘肽以及生成谷胱甘肽的酶,能轻松减少谷胱甘肽的量,从而使活性氧类(ROS)过剩,癌细胞死亡。也就是说,ARID1A缺损型癌症的弱点是谷胱甘肽及参与谷胱甘肽合成的蛋白质(合成致死标靶),通过使用相应的抑制剂,有望实现良好的治疗效果。

目前已经有几种针对谷胱甘肽及其合成酶的抑制剂。尤其是在此次研究中,研发小组首次确认抑制谷胱甘肽的APR-246(Aprea Therapeutics公司的临床试验药物),以及抑制谷胱甘肽合成酶的丁硫氨酸-亚砜亚胺(Buthionine sulfoximine,BSO)有望用于治疗ARID1A缺损型癌症。

日本发现治疗ARID1A基因突变癌症的新方法

ARID1A缺损型癌症使用APR-246(谷胱甘肽抑制剂)进行特异性处理后无法继续存活。

文 JST客观日本编辑部

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