【日本iPS细胞研究报告(十八)】庆应大学篇:用iPS细胞筛选新药(下)

生命科学 2018年12月18日

上篇我们介绍了京都大学和日本住友制药的研究团队利用iPS细胞建立的进行性骨化性纤维发育不良(FOP)疾病模型,从以往开发用于癌症和阿尔茨海默氏症的化合物中发现了对FOP极具希望的候选药物。今天我们继续回顾日本另一iPS细胞科研重地——庆应义塾大学在iPS药物筛选(图1)领域取得的成果。

iPS细胞被应用于药物研发

图1 iPS细胞被应用于药物研发 (图:Drug Discovery Today)

二,庆应大学:高血压药治疗帕金森氏症(PD)

2018年10月19日,庆应义塾大学和和卫材制药(Eisai)发布新闻称,其联合研究团队发现用于治疗高血压的现行药物对帕金森氏症也有疗效[1]。研究团队利用人源iPS细胞建立的疾病模型,重现了帕金森氏症病态,进而用于药物筛选得出上述重大发现。研究成果发表在18日的《Stem Cell Reports》上[文献1]。

帕金森氏症(Parkinson’s Disease, PD)是仅次于老年痴呆症的第二大神经退行性疾病,患者一般出现手脚震颤、肢体僵硬、动作迟缓、姿态不稳等症状(图2)。90%帕金森氏症患者为原发性或自发性,与各种各样的诱发因素关联,目前还没有明确的发病机理。但约有10%的患者明显具有家族遗传性,如果能阐明遗传性帕金森氏症的发病机理和找到治疗药物,对原发性帕金森氏症的治疗也将有很大裨益。

帕金森氏症主要症状

图2 帕金森氏症主要症状 (图:UWorld)

庆应大学医学部生理学教研室岡野荣之教授和神山淳准教授等的研究团队与卫材制药的科学家一起,利用两名不同突变型的遗传性帕金森氏症患者的细胞制成iPS细胞,然后分化出神经祖细胞(neural progenitor cells),进而建立了能够稳定分化诱导出大量多巴胺能神经元(dopaminergic neurons)的技术体系(图3)。

人体细胞诱导分化神经元路线示意

图3 人体细胞诱导分化神经元路线示意 (图:CosmoBio)

研究团队利用iPS细胞分化诱导构建的帕金森氏症体外细胞模型,对庆应大学医学部保存的1165个化合物的现有药物文库进行筛选,最终发现目前正用于治疗高血压和心绞痛的药物盐酸贝尼地平(Benidipine hydrochloride)可以有效防止神经细胞的凋亡。并进一步研究揭示了药物作用机理为抑制了模式神经元过高表达的T型钙离子通道活性。

该研究发现完美诠释了iPS细胞用于药物研发及疾病机理探究的两大应用前景。

三,庆应大学:帕金森氏症药治疗渐冻人症(ALS)

2018年10月13日,庆应大学岡野荣之教授在东京都召开的再生医学论坛上宣布,通过用iPS细胞构建的渐冻人疾病模型,发现现有的用于治疗帕金森氏症的药物盐酸罗匹尼罗(Ropinirole hydrochloride)对其有效[2]。

渐冻人症,又称肌萎缩性脊髓侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)、肌萎缩侧索硬化症、运动神经元病(MND)、卢伽雷病(Lou Gehrig’s Disease)、夏科病(Charcot),是一种渐进性且致命的神经退行性疾病。2018年5月11日,被列入中国国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》中。九成以上发病病因不明,约一成被判定为遗传因素。美国职业棒球大联盟史上最伟大的一垒手纽约洋基队的卢伽雷(Henry Louis Gehrig,1903-1941)和当代最伟大的物理学家之一的英国理论物理学家史蒂芬·霍金(Stephen William Hawking, 1942-2018)罹患此病,以及2014年风靡全球的冰桶挑战筹款活动,引起普通民众对该罕见病的关注。日本全国约有9000名该病患者,每年新增患者1000-2000人,发病后一般生存期仅2-5年。目前药物仅能延缓病情,尚无根治方法。

iPS细胞筛选ALS候选药物流程

图4 iPS细胞筛选ALS候选药物流程

岡野荣之教授的研究团队,从家族遗传性渐冻人症患者身上采集细胞制成iPS细胞,然后体外重建了疾病模型。从1230多种现有药物中,最终发现盐酸罗匹尼罗对该病有疗效(图4)。盐酸罗匹尼罗(C16H24N2O·HCl)为多巴胺受体激动剂,有能够增强多巴胺的作用。1997年首次被批准用于治疗帕金森氏症,后被拓展用于不宁腿(多动腿)综合症(Restless Legs Syndrome,RLS)。岡野教授的团队还用未发现有家族发病史的原发性渐冻人症患者的iPS细胞构建了共22类不同的疾病模型(图5),经测试发现,盐酸罗匹尼罗对其中16类同样有效。

iPS细胞疾病模型构建流程

图5 iPS细胞疾病模型构建流程 (图:岡野研究室主页)

岡野教授等在2016年11月成立了庆应大学初创企业K Pharma(图6),专注于采用iPS细胞技术脊髓再生的研究和神经退行性疾病的新药研发等。

K Pharma公司基本信息

图6 K Pharma公司基本信息

供稿 宋傑 东京大学博士
编辑修改 JST客观日本编辑部

相关文献:
1. Yoshikuni Tabata, Yoichi Imaizumi, Michiko Sugawara, Tomoko Noda (Ando), Satoe Banno, MuhChyi Chai, Takefumi Sone, Kazuto Yamazaki, Masashi Ito, Kappei Tsukahara, Hideyuki Saya, Nobutaka Hattori, Jun Kohyama, Hideyuki Okano. T-type calcium channels determine the vulnerability of dopaminergic neurons to mitochondrial stress in familial Parkinson’s disease. Stem Cell Reports. https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2018.09.006

相关链接:
1. 庆应义塾大学用iPS细胞发现可治疗帕金森氏症药物 [网址]
2. 朝日新闻报道庆应大学发现治疗渐冻人新药物 [网址]

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