针对渐冻人症,庆应大学医院启动iPS细胞新药临床试验

生命科学 2018年12月06日
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日本庆应义塾大学医院为评估盐酸罗匹尼罗的安全性和有效性,启动了由医师主导的第I/IIa期临床试验,盐酸罗匹尼罗是利用基于疾病特异性iPS细胞的新药技术新发现的治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS,俗称“渐冻人症”)的候选药物。此次临床试验预定以目前缺乏有效治疗方法的ALS患者为对象,在庆应义塾大学医院内实施。

此次的临床试验有望为目前缺乏有效治疗方法的重度神经退行性疾病ALS的患者带来福音。

研究背景和概要

ALS是一种因脊髓运动神经元损伤而造成肌肉萎缩和无力的进行性疾病。会出现走路困难、说话困难、吞咽困难及呼吸困难等症状,尽管本人的意识和知觉都正常,但生活和自由交流会受到影响,因此生活质量(QOL)明显降低。另外,虽然病情发展因人而异,不过据报告,从发病到死亡或者安装呼吸机一般为20~48个月。

关于ALS的病状,根据此前的研究推测,ALS发病后经历的细胞过程包括神经突起缩短、线粒体功能障碍、蛋白质异常聚集、氧化应激加剧、神经兴奋性毒性、神经炎症、细胞凋亡(神经细胞死亡)加剧等。另外,ALS的实验模型中大量使用具有家族性ALS致病基因的突变小鼠等,但一直没有能充分再现人体脊髓中的ALS病状模型。

因此,庆应义塾大学医学部生理学教室(冈野荣之教授)2016年开发了一种实验方法,可以利用人源iPS细胞制作人体脊髓运动神经元和探索创新治疗药物。利用该方法对使用源自健康受试者和ALS患者血液细胞制作的iPS细胞进行诱导,制作出了脊髓运动神经元,并且从已经作为药物使用的1232种化合物中筛选了能改善ALS病状的药物。最终,在考虑了脑内迁移和副作用等安全性的基础上,确定盐酸罗匹尼罗为最佳ALS候选治疗药物。此次的实验显示,不仅是家族性ALS患者(除部分基因异常患者),此药对大约70%的散发性ALS患者也可能有效。散发性ALS患者占ALS的大多数。

实施此次临床试验的目的是确认向ALS患者使用该药物时的安全性和效果,今后有望应用于目前缺乏有效治疗方法的ALS患者。另外,此次临床试验将是全球首例针对ALS患者的iPS细胞新药的案例(图1)。

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图1:iPS细胞新药

临床试验药物的概要

临床试验药物盐酸罗匹尼罗是英国葛兰素史克公司根据多巴胺结构研发的多巴胺受体激动剂。作为治疗帕金森症的药物于1996年在英国通过审批,目前在日本等很多国家都通过了审批。

不仅是2型多巴胺受体刺激,盐酸罗匹尼罗还在动物模型中显示出了①抗氧化作用、②神经营养因子产生促进作用及③神经干细胞繁殖促进作用等神经保护效果。

此次,通过使盐酸罗匹尼罗作用于源自患者iPS细胞的运动神经元模型发现,神经突起缩短、细胞凋亡增加、线粒体功能障碍、蛋白质异常聚集及氧化应激加剧等ALS病状得到改善,而且抑制了引发ALS的运动神经元神经细胞死亡(图2)。

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图2:盐酸罗匹尼罗有望在ALS中发挥的作用

临床试验的对象和概要

参加本次临床试验的对象必须满足以下所有条件:①符合ALS诊断标准(世界神经学会El Escorial修订)的“拟诊ALS”、“可能ALS”或者“确诊ALS”,且发病时间在60个月以内的患者;②ALS的严重程度分类为1(基本可以做家务和工作)或者2(基本能独立进行日常生活)的患者;③年龄在20岁至80岁之间的患者;④身体功能评定量表ALSFRS-R的所有项目得分均为2分以上的患者;⑤FVC(用力肺活量)为70%以上的患者(呼吸功能未丧失的患者);⑥临床试验期间,能定期到庆应义塾大学医院就诊(部分住院)的患者。

文 JST客观日本编辑部

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