2018年11月26日，一篇《世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿在中国诞生》的新闻报道惊爆了世界——南方科技大学生物系副教授贺建奎在参加第二届国际人类基因组编辑峰会(香港, 11月27-29日)的前一天宣布，一对经过CRISPR基因编辑的双胞胎婴儿于11月在中国健康诞生[1]。
贺建奎共招募了7对夫妇参加试验，运用CRISPR-Cas9技术对体外受精(in vitro fertilization, IVF)的受精卵直接进行编辑，基因操作的目的是为了预防艾滋病，而非其他致命的先天性遗传病；编辑的靶点为HIV病毒感的一个受体CCR5（敲除这个基因后HIV病毒还可以有其他受体，而且被敲除的这个基因本身还是人体的重要功能基因）。
“基因编辑双胞胎”引来了全世界科学家的口诛笔伐。中国“122名科学家发表联合声明”，称该事件“对于中国科学，尤其是生物医学研究领域在全球的声誉和发展都是巨大的打击，对中国绝大多数勤勤恳恳科研创新又坚守科学家道德底线的学者们是极为不公平的......潘多拉魔盒已经打开，我们可能还有一线机会在不可挽回前，关上它。”
日本制定了新的指导方针
那么，对于人类胚胎基因编辑领域，日本是怎么做的呢？
2018年9月28日，日本文部科学省和厚生劳动省的专家会议发布了关于允许对人类胚胎进行基因编辑的指导草案[2]。该草案于10月17日在“电子政府综合窗口”进行公示并向全社会征集意见，公示期30天，已于11月15日结束[3]。指导方针计划于2019年上半年正式实施。
图1 基因编辑技术将允许用于人胚胎 (图/GettyImages)
从日本政府公示的草案来看，此类科研项目的开展严格限于以生殖辅助医疗为目的的基础研究(图2)。第2章第3条详细规定，研究用的胚胎严禁移植到人体或动物子宫内，甚至要求该类项目研究人员严禁出入有条件进行移植实验的研究室。第5条要求研究终止时，实验胚胎必须做废弃处理。
图2 日本关于人胚胎相关研究政策 (图：文科省)
尽管日本政府指导草案对此类研究的申报流程、资金管理、实验材料、实验流程等都设置了详尽而严格的限制条件(图3)，但该指导草案一出，还是在日本国内引发了不小的争议。来自北海道大学的生物伦理学者石井哲也表示，之前日本在基因编辑技术用于人胚胎研究一直保持中立，现在看来政府转向积极推进该领域的研究。支持者认为，针对胚胎开始基因操作研究可以探究生命初期发育机制，并有望治愈一些先天遗传疾病；反对者则担心会有人将技术用于“优生”等非医疗目的，并担心现有CRISPR–Cas9等基因编辑技术还尚未完全成熟，现在用于人类胚胎研究还为时尚早。
图3 胚胎基因编辑研究立项和监管流程 (图：文科省)
民众的担心也不无道理，2018年6月11日《自然》子刊《Nature Medicine》上刊登了两篇科学文章，分别来自瑞典卡罗琳医学院(Karolinska Institute)和诺华制药(Novartis)的研究团队。两个独立的实验都明确揭示了CRISPR–Cas9基因编辑技术潜在的致癌作用(图4)。两个研究团队都发现了CRISPR–Cas9基因编辑会激活p53基因，而根据现有数据，50%的卵巢癌、43%的大肠癌、38%的肺癌、25%的乳房癌、以及30%的胰腺癌、胃癌和肝癌，都可能由于p53基因突变引起[4]。消息一出，引得基因编辑概念股全线大溃败，美国食品药品监督管理局(FDA)也对相关临床申报重新审视。
图4 CRISPR基因治疗可能诱发癌症 (图：LABiotech)
万马奔腾的中国基因编辑领域
中国在人类胚胎基因编辑领域“独步天下”。2018年8月《Molecular Therapy》在线发表了来自广州医科大学和上海科技大学对人类胚胎进行基因编辑的文章[文献1]。
中国还是全球最早开展CRISPR基因治疗临床试验的。最早对外公布的是2017年3月，杭州市肿瘤医院院长吴式琇利用基因编辑技术治疗癌症患者，被多家外媒称为全球首例。其实2016年7月，四川大学华西医院肿瘤学教授卢铀团队已宣布将开展“全球第一例”CRISPR-Cas9基因编辑人体临床试验，并于同年10月28日顺利对首名癌症患者进行了经CRISPR技术改造的T细胞治疗(图5)；在国内采用基因工程改造过的T细胞进行的免疫疗法早期临床试验，很多早于2016年10月；比如在2015年，安徽合肥的解放军第105医院就表示已开始CRISPR人体试验[5]。但以上临床实验均以治疗个体为对象，并未在人类胚胎上编辑基因。
图5 CRISPR基因编辑改造CAR-T细胞 (图：Nature Research)
中山大学的黄军就于2015年就世界首次采用CRISPR-Cas9对81个人胚胎进行了基因编辑[文献2]，并由此入选Nature 2015年度十大科学人物[5]；中科院动物所的赵建国团队已于2017年也通过CRISPR基因编辑技术培育出了世界首只转基因“瘦肉猪” [6]；当其他国家还在就异种器官移植政策问题开展讨论的时候，云南农业大学、浙江大学、第三军医大等单位也利用CRISPR-Cas9基因操作技术于2017年培育出了世界首批不带内源性病毒的克隆猪用于器官移植[7]。
从理论上讲，早在1996年克隆羊多利出生的那一刻起，克隆人在技术上就几无悬念；在CRISPR技术确立之前，在TALENs (Transcription activator-like effector nucleases)之前，在1986年ZFNs (Zinc finger nucleases)发现之时，甚至从1977年基因同源重组技术诞生的那一天起，对人“优种优生”在技术上也不再是遥不可及。之所以全世界绝大部分国家的绝大部分科学家不去触碰这个潘多拉盒子，主要忌惮的还是显而易见的伦理问题以及技术的安全性问题。如果执意要打开这个盒子，不需要“技术上的全新突破”，需要的只是“伦理底线的全面突破”。
可以肯定的一点是，日本文部科学省科学技术委员会生命伦理安全部和厚生劳动省科学委员会厚生科学技术部于11月28号将要举行的“人类胚胎基因编辑技术第五次会议”上(图6)，“基因编辑双胞胎事件”将会是一个重大的探讨案例。
图6 日本政府部门将召开“人类胚胎基因编辑技术第五次会议”
供稿 宋傑 东京大学博士
编辑修改 客观日本编辑部
相关文献：
1. Zeng, Y. et al. Molecular Therapy https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2018.08.007. (2018)
2. Liang, P. et al. Protein Cell http://dx.doi.org/10.1007/s13238-015-0153-5 (2015).
相关链接：
1. 世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿在中国诞生 [网址]
2. 《自然》：日本放开基因编辑人类胚胎 [网址]
3. 电子政府综合窗口：胚胎基因编辑公开意见征集 [网址]
4. 日本媒体对基因编辑技术的担忧 [网址]
5. CRISPR的基因治疗：中国凭什么领先美国？ [网址]
6. Nature doi:10.1038/nature.2015.17378 [网址]
7. 转基因猪、人工肉，就问你敢不敢吃？ [网址]
