东京农工大与比利时鲁汶大学合作查明恶性黑色素瘤繁殖的分子机理

生命科学 2018年11月15日
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日本东京农工大学通过与比利时鲁汶大学RNA癌症生物学实验室(Laboratory for RNA cancer biology)实施的国际联合研究,首次查明了恶性黑色素瘤细胞通过特定RNA促进细胞繁殖的发病机理。利用此次的成果,有望针对恶性程度非常高的黑色素瘤,开发靶向不同于以往的全新治疗方法。

日本人患恶性黑色素瘤的比例为十万分之几,但白种人的患病比例则是日本人的10倍左右,随着臭氧空洞扩大造成的紫外线辐射增加等,这个比例还在逐年升高。黑色素瘤是一种比较常见的皮肤癌,会发生于各种组织,发病初期主要通过外科手术切除。随着病情的加重,还会同时应用化疗、免疫疗法和放疗等方法,最近还开始进行抗体药物治疗,这种方法以对黑色素瘤细胞起反应的免疫细胞为标靶。虽然与以前相比,现在的治疗更加有效,但黑色素瘤在多数情况下的恶性程度都比较高,治疗效果有限,而且抗体药物价格昂贵,需要大量的治疗费用。

本次的成果主要来自于两个重要发现。第一个发现是,东京农工大学的研发小组在解析各种RNA(核糖核酸)和蛋白质形成的复合体的过程中发现,与抑癌因子(ARF)相结合来控制细胞繁殖和老化的蛋白质CARF(Collaborator of ARF),能够将促进核糖体(合成蛋白质的装置)合成的酶XRN2滞留在合成核糖体的核小体之外的部位,从而抑制了核糖体的合成(Sato & Ishikawa等人,Nucleic Acids Research 2015 43:10397-10410)。

第二个发现是,比利时鲁汶大学的研发小组发现,一种不用于蛋白质合成的长链非编码RNA(long non-coding RNA,被命名为SAMMSON)特异性存在于90%以上的皮肤黑色素瘤中,这种RNA把名为p32的蛋白质运送至线粒体,在线粒体中增加蛋白质的合成并大幅度增强线粒体的活性(Leucci等人,Nature 2016 531;518–522)。

以发现SAMMSON与CARF的结合为契机,双方推进了国际合作,研究发现,1)在CARF和XRN2在核质的结合中,SAMMSON会与XRN2竞争,夺取CARF并赶走XRN2;2)被赶走的XRN2从核质进入核小体,在核小体大量合成核糖体;而3)夺取了CARF的SAMMSON会加强与p32的结合,并向线粒体移动;4)CARF-SAMMSON-p32会促进核糖体在线粒体中的合成。也就是说,皮肤的黑色素瘤细胞会利用SAMMSON,同时促进利用正常细胞控制的核小体的核糖体合成和线粒体的核糖体合成,平衡细胞质和线粒体的蛋白质合成,由此在不造成细胞死亡的情况下促进黑色素瘤细胞的繁殖(图)。

几乎所有细胞的繁殖和存活都离不开核糖体合成,繁殖时细胞需要的所有物质和能量有大约80%都用于核糖体合成。尤其是癌细胞,为了进行繁殖,必须相应地促进核糖体合成,但只是一味地促进核糖体合成,细胞会察觉到异常,此时让细胞死亡的机制就会启动。细胞死亡主要由线粒体控制,但在黑色素瘤中,SAMMSON消除了核小体和线粒体的核糖体合成的不平衡,从而防止了细胞死亡机制的启动。

由此得出的结论是,能抑制SAMMSON-CARF发挥作用的物质极有可能作为黑色素瘤的新治疗药物。通过探索抑制SAMMSON或CARF发挥作用的物质,就有望开发出新的治疗药物。

黑色素瘤发病的分子机理

图:黑色素瘤发病的分子机理

文 客观日本编辑部

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