【日本iPS细胞研究报告(十三)】顺天堂大学篇:成功制备感觉神经元

生命科学 2018年11月01日

2018年10月5日,FANCL株式会社与REPROCELL株式会社宣布,两家公司与顺天堂大学共同研究的人源iPS细胞由来感觉神经元的开发项目取得重大进展,成功制备出高精度感觉神经元的细胞株[1]。FANCL株式会社在顺天堂大学医学部设立的“抗皮肤衰老医学研究讲座”将利用该细胞株,阐明年龄增长伴随皮肤老化以及瘙痒等的机理,并研究对策和开发相应产品。

FANCL公司(左)与REPROCELL公司(右)标识

图1 FANCL公司(左)与REPROCELL公司(右)标识

顺天堂大学医学部环境医学研究所所长高森建二教授的研究团队,曾发现在特应性皮炎(Atopic Dermatitis, AD; Atopic Eczema; 异位性皮炎、过敏性皮炎、过敏性湿疹)等屏障功能低下的皮肤中,原本只存在于真皮层的感觉神经纤维侵入表皮层并延伸到角质层正下方,由此揭开了皮肤瘙痒的感知机制(图2左)。但由于人体感觉神经元尚不能体外分离培养,很多关于神经元的机能评价、与其他皮肤细胞相互作用等的研究都无从开展。本次高分化诱导效率、高精度人源iPS细胞由来感觉神经元(图2右)的制成,为后续各类相关研究的顺利推进提供了强有力的保证。

左为皮炎患者神经纤维(绿色)侵入表皮;右为iPS由来感觉神经元的纤维

图2 左为皮炎患者神经纤维(绿色)侵入表皮;右为iPS由来感觉神经元的纤维(红色)确认可伸展

近年来,顺天堂大学医学部与不同企业或其他大学在iPS细胞研究领域多有合作,成果颇丰。

血液内科安藤美树准教授之前承接了日本上市公司BrightPath Biotherapeutics委托的对EB病毒(Epstein-Barr Virus,EBV; Human Herpes Virus 4,HHV-4,人类疱疹病毒第四型)关联肿瘤iPS细胞由来再生T细胞免疫疗法的开发项目(图3)。该课题源自AIT株式会社(Advanced Immuno Therapy)推进的iPS细胞由来返幼细胞毒性T淋巴细胞(Cytotoxic T Lymphocyte, CTL)免疫疗法(rejuvenated T cell therapy, rejT)的临床转化项目,其中的基本技术为东京大学中内启光教授等开发。

T细胞抗癌免疫疗法机理示意图

图3 T细胞抗癌免疫疗法机理示意图 (BrightPath官网)

顺天堂大学在2016年7月开设难病诊断治疗研究中心,建设了200平米最高洁净级别的细胞工程中心(Cell Processing Center, CPC)。2016年12月,BrightPath将AIT公司从iCELL株式会社纳入旗下。2017年10月3日,BrightPath发布与顺天堂大学共同研究的公告。在嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,CAR-T)广受瞩目的国际大背景下,BrightPath战略调整细胞医药研发部门(图4),2018年7月13日宣布终止rejT项目。2018年10月12日,AIT子公司正式解散进入清算阶段[2]。

BrightPath目前上临床项目一览

图4 BrightPath目前上临床项目一览

脑神经内科服部信孝教授、基因组与再生医疗中心赤松和土特聘教授与庆应义塾大学医学部岡野荣之教授的研究团队合作,成功用人末梢血液来源的iPS细胞高效诱导出神经干细胞(图5)。并且和皮肤成纤维细胞来源的iPS细胞一样,利用诱导出的神经干细胞在体外再现了帕金森氏症的病态。相关成果发表在2016年2月18日一期的《Stem Cell Report》。以顺天堂医院的数千名帕金森氏症患者为依托,结合该全新技术,顺天堂大学计划构筑一个全世界史无前例的大型帕金森氏症iPS细胞库。

血液来源iPS诱导神经细胞

图5 血液来源iPS诱导神经细胞

耳鼻喉科讲座的神谷和作准教授及福永一郎研究员等带领的研究团队,成功用iPS诱导分化出内耳间隙(Gap junction plaque,GJP)形成细胞,后者是遗传性耳聋(失聪、听力损失)中最常见类型的直接病因。该成果发表于2016年11月11日《Stem Cell Reports》的在线版。

基因组与再生医疗中心赤松和土特聘教授与庆应义塾大学医学部岡野荣之教授的团队共同研究发现,当向人源iPS干细胞培养基中添加SB431542、Dorsomorphin、CHIR99021三类小分子化合物后,能大大促进细胞的分化能力,加快细胞的分化进程。运用此被命名为“CTraS”(Chemically Transitional EB-like State)的新技术,能够极大缩短疾病模型构建的时间(图6)。该发现已经在线发表于2017年10月26日的《Stem Cell Report》上。

CRraS诱导分化技术示意图

图6 CRraS诱导分化技术示意图

另外,赤松和土教授目前还正主持多个项目,通过患者来源的iPS细胞来构建大脑蛋白质老化模型和开发治疗药物、研究唑尼沙胺(Zonisamide, ZNS)药物抗帕金森病的作用机理、研发偶发性帕金森氏症(Sporadic Parkinson’s Disease,sPD)和家族性帕金森氏症(Familial Parkinson’s Disease,fPD)的新药[3]。

解剖学与生物构造学讲座的栗原秀刚准教授与熊本大学发生医学研究所的西中村隆一教授等研究团队,成功利用先天性肾病患者来源的iPS细胞诱导出肾脏组织,并再现了肾小球性肾病症状[4]。相关成果发表于2018年8月31日《Stem Cell Reports》的在线版。

供稿 宋傑 东京大学博士
编辑修改 客观日本编辑部

相关链接:
1. 株式会社ファンケル新闻稿 [PDF]
2. BrightPath Biotherapeutics [网址]
3. 顺天堂大学再生医疗研究室 [网址]
4. 日本利用人体iPS细胞再现先天性肾病病状 [网址]

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