大阪大学等确定脂肪肝癌变的重要癌症基因

生命科学 2018年10月26日
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日本大阪大学、日本医疗研究开发机构与美国MD安德森癌症中心组成的研究小组,利用可在动物个体内全面探索癌症基因的新技术进行筛选后发现,在脂肪性肝病癌变的过程中,Hippo通路的构成因子Sav1发挥了重要作用。

此前研究小组对人类肝癌的基因组进行了大量序列分析,发现在肝癌中存在无数的低频突变基因,但一直无法通过统计学方法验证其意义。

此次,研究小组为克服采用人类临床样本分析的极限,利用使小鼠体内不断随机发生基因突变的新技术,成功确定了多个在脂肪性肝病癌变过程中发挥作用的候选癌症基因。通过本次研究,明确了其中起重要作用的Hippo通路有望成为治疗肝癌的新标靶。

研究小组培育了一种小鼠模型,大量名为转座子(Transposon)的“移动基因”在小鼠肝脏各细胞内的基因组上随机移动(图1)。这种转座子基因已被遗传修饰为突变源,在插入的基因中发生突变,促进了癌变。

大阪大学等确定脂肪肝癌变的重要癌症基因

研究小组利用新一代测序仪对发生癌变的转座子插入部位进行全面解码,能筛选导致癌变的基因突变。在患有脂肪性肝病的肝特异性Pten缺损小鼠模型身上应用这种方法,成功地全面确定了导致脂肪性肝病癌变的的基因。

另外,研究小组着眼于这些候选癌症基因中突变频率最高的Hippo通路构成因子Sav1基因,利用转基因小鼠进行了研究。研究发现,Hippo通路的控制异常会促进因Pten缺损而发生的脂肪肝的病情发展和癌变(图2左)。另外,利用人类的非病毒性肝癌的临床数据进行研究发现,Sav1基因和Pten基因表达降低的癌症患者人群的预后都非常差(图2右)。

大阪大学等确定脂肪肝癌变的重要癌症基因

相关研究成果10月16日公开在了美国科学杂志《Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America》上。

文 客观日本编辑部

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