日本东京医科齿科大学发现痴呆症超早期发病机理和基因疗法

生命科学 2018年10月19日
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日本东京医科齿科大学的研发小组利用阿尔茨海默病模型小鼠,查明了阿尔茨海默病超早期发生的SRRM2蛋白磷酸化病理学意义。研究发现,SRRM2磷酸化会造成细胞核内部的SRRM2减少,而且还会导致RNA剪接相关蛋白(尤其是会造成发育障碍的蛋白质PQBP1)减少、突触相关蛋白的表达降低以及突触障碍等,最终引发痴呆症状。

左起东京医科齿科大学大学院生田中Hikari冈泽均教授藤田庆大助教在新闻发布会上

左起东京医科齿科大学大学院生田中Hikari、冈泽均教授、藤田庆大助教在新闻发布会上

该研究对于搞清楚目前研究痴呆症的焦点课题——超早期病状机理,以及在治疗超早期病情中发挥主要作用的、采用新的靶向分子的基因治疗,这两方面都具有重大意义。

在正常状态下,SRRM2能与TCP1alpha结合,正常进行折叠,并移动到细胞核中。在细胞核中使PQBP1等RNA剪接相关因子稳定(延长蛋白质寿命),然后经由RNA加工,增加形成突触所需的蛋白质。但在阿尔茨海默病状态下,SRRM2被Ser1068磷酸化,无法与TCP1alpha结合,向细胞核的移动减少,PQBP1蛋白也减少(图1)。图1中的P表示磷酸化。因此,RNA剪接的效率降低,无法制作形成突触所需的分子RNA。这种现象在人体内也会发生,在阿尔茨海默病患者的大脑中已经实际发现SRRM2磷酸化和PQBP1蛋白减少的现象。

日本东京医科齿科大学发现痴呆症超早期发病机理和基因疗法

图1 阿尔茨海默病的发病机理

为两种阿尔茨海默病模型小鼠应用PQBP1基因进行治疗(AAV-PQBP1)后确认,即使在发病后也能改善神经回路的传递,恢复记忆力(图2)。该治疗方法有望将同样用于人类。

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图2 基于AAV-PQBP1的基因治疗

文 客观日本编辑部

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