历时九年 日本久留米大学证实精氨酸可治癫痫

生命科学 2018年10月18日

日本久留米大学2018年10月2日宣布,在对全日本15所医疗机构收治的顽固性线粒体疾病患者进行随访后发现,长期服用精氨酸即可抑制疾病发作和病情恶化[1]。该研究成果已在线发表于9月29日的《Journal of Neurology》上[文献1]。

日本久留米大学证实精氨酸可治癫痫

线粒体疾病((Mitochondrial Disorders)是由细胞内的“能量工厂”--线粒体(图1)--功能异常引起的一类罕见母系遗传性疾病。根据病变部位不同又被称作线粒体肌病(Mitochondrial Myopathy)、线粒体脑肌病(Mitochondrial Encephalomyopathy, ME)等。线粒体疾病在日本被列为“指定难病”;2018年5月11日,线粒体脑肌病被收录进中国国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》中。这种疾病一般导致夭折,随着年龄的增长,会出现系列与线粒体功能缺失相关的疾病,如糖尿病、帕金森氏症、心脏病、中风、阿尔兹海默症或癌症等。在美国,每年有1000至4000的新生儿患上线粒体疾病;在澳大利亚,大约每5000名婴儿当中就有一名患有严重的线粒体疾病。目前尚未有有效的根治方法,多以支持疗法和产前诊断等预防手段为主。

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图1 线粒体机能图解

根据临床症状不同,线粒体脑肌病主要包括:线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(Mitochondrial myopathy、encephalopathy、lactic acidosis、and stroke-like episodes, MELAS)、肌阵挛性癫痫伴肌肉蓬毛样红纤维综合征(MERRF, 福原病)、慢性进行性眼外肌麻痹综合征(CPEO)、Keams-Sayre综合征(KSS)等。其中以MELAS综合征患者占比最广,由线粒体tRNAleu 基因A3243G突变引起,症状类似于脑中风,例如认知障碍、失聪、头痛、呕吐、偏瘫、四肢痉挛等。并且主要从儿童时期就开始发病,反复癫痫发作,病情逐渐加重。日本目前约有此类先天代谢病患者一千人左右。

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图2 血管内皮依赖性动脉舒张功能障碍造成MELAS发病 (古贺教授提供)

已知精氨酸作为氧化亚氮(NO)前体可以诱发舒张因为强性收缩导致血流不畅的脑血管。久留米大学儿科教授古贺靖敏等研究团队,从2008年开始对通过注射或者口服等方式持续采用精氨酸治疗的23例MELAS患者进行跟踪观察。结果发现,8成患者的生存期超过九年(图3)。尽管存在死亡病例,但其余患者没有一例需要长期卧床。调查证实,通过在病情发作时紧急静脉注射精氨酸并在发作缓解期坚持口服精氨酸,不仅可以提高生存率,还可以改善患者的日常生活行为(ADL),有效控制病情。

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图3 线粒体病患者经精氨酸给药治疗后生存曲线 [1]

古贺教授(图4)在全世界最先发现并报告了精氨酸对MELAS综合征的潜在有效性(Neurology 2002, Neurology 2005, Neurology 2006)。2008年12月15日起,同时启动了两项研究者发起的临床试验:静脉注射精氨酸治疗MELAS发作急性期症状,及缓解期口服给药预防发作和减轻症状。但当时仅靠研究者发起的临床试验尚不能完全证明疗法的有效性。所以古贺教授研究团队对招募入组的患者全员进行了长达9年的随访观察,并与98名MELAS自然病例队列做了真实世界证据(Real-World Evidence,RWE)对照研究,最终得出上述结论。

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图4 古贺靖敏教授 (MedicalNote)

古贺教授表示,这是世界上首次确认精氨酸对线粒体病有效。下步将在此基础上,向厚生劳动省申请世界上首款针对MELAS综合征的治疗药物,并推动该药物纳入医疗保险体系。

供稿 宋傑 东京大学博士
编辑修改 客观日本编辑部

相关文献:
1. Koga, Y., Povalko, N., Inoue, E. et al. Therapeutic regimen of l-arginine for MELAS: 9-year, prospective, multicenter, clinical research. J Neurol (2018). https://doi.org/10.1007/s00415-018-9057-7

相关链接:
1. 久留米大学新闻稿 [网址]
2. 古贺靖敏教授履历 [网址]

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