日本利用人体iPS细胞再现先天性肾病病状

生命科学 2018年09月17日
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日本熊本大学发生医学研究所的西中村隆一教授领导的研发小组,利用源自先天性肾病患者的iPS细胞诱导肾脏组织,成功再现了疾病状态。

肾脏是负责过滤血液中的代谢物质并将其排出体外的器官,同时还要保留血液中的蛋白质,避免其随着尿液排出(参考图1)。掌管这部分的是存在于肾小球足细胞(上皮细胞)的滤过膜(裂隙膜),其主要构成是一种名为nephrin的蛋白。所以,如果nephrin蛋白发生基因突变,血液中的蛋白质就会大量进入尿液,引发先天性肾病综合征。目前这种病还很难彻底治愈,一直未能开发出人工再现滤过膜的方法,成为相关研究的瓶颈。

肾小球足细胞和滤过膜

图1:肾小球足细胞和滤过膜

西中村隆一教授的研发小组于2014年利用人体iPS细胞在试管内成功诱导制成了肾脏组织。2016年又通过实验证明,利用iPS细胞诱导制成的肾小球足细胞具备nephrin蛋白,而且发现,如果在诱导过程中将其移植到小鼠身上,足细胞会变得更加成熟。所以,研发小组此次将这些方法用到了源自先天性肾病患者的iPS细胞上。

首先,通过nephrin蛋白仅发生1处基因突变的先天性肾病综合征患者的皮肤制作iPS细胞(参考图2)。然后在试管内诱导成肾脏组织,此时发现,原本应该位于肾小球足细胞表面的nephrin蛋白出现在了细胞内,几乎无法形成滤过膜前体(参考图3A)。在诱导过程中将其移植到小鼠身上,通常情况下足细胞会变得更加成熟,nephrin蛋白移动到血管侧,但利用患者的iPS细胞,在这一步也遇到了障碍(参考图3B)。也就是说,通过这样的实验,利用iPS细胞再现了先天性肾病的初期病状。

另外,如果利用源自患者的iPS细胞,先修复nephrin蛋白的基因突变后再诱导肾脏组织,上述异常便恢复正常(参考图4)。换句话就是,此处的基因突变就是致病原因,修复该基因突就有望治疗先天性肾病综合征。

利用源自患者的iPS细胞诱导的足细胞发生异常(整理)

图2:利用源自患者的iPS细胞诱导的足细胞发生异常(整理)

源自患者的足细胞滤过膜前体减少

图3:源自患者的足细胞滤过膜前体减少

通过修复基因突变恢复了正常的滤过膜前体

图4:通过修复基因突变恢复了正常的滤过膜前体

本研究是首个利用患者的iPS细胞再现肾小球性肾病病状的成功案例,有助于查明病因和开发新药。

相关论文已于8月31日发表于美国科学杂志《Stem Cell Reports》的在线版。

文 客观日本编辑部

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