为开发骨质疏松症新药开辟道路,日本发现激活骨形成基因的新机理

生命科学 2018年08月07日
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日本熊本大学的研发小组发现,与衰老和应激反应有关的蛋白质Sirtuin(去乙酰化酶)家族的成员之一SIRT7,在骨形成中发挥着重要作用,同时,还成功查明了激活骨形成所需基因功能的新机理。

此次,研发小组在体内无SIRT7酶的小鼠身上发现骨形成能力减弱的情况,并表现出类似骨质疏松症的症状。另外还明确一点,骨组织中的SIRT7的基因表达会随着年龄的增加而减少。除此之外还发现一个新机理,即要想激活SP7/Osterix因子,作为脱酰酶的SIRT7发挥重要作用,SP7/Osterix用于调节形成(分化)骨细胞(成骨细胞)所需的基因的功能。

根据此次的研究成果,基于SIRT7的SP7/Osterix调节路径有望成为开发新药的标靶,用于治疗随着骨形成能力降低而发生的骨质疏松症。

相关研究成果已于2018年7月19日在线发布于英国期刊《自然》旗下的科学杂志《自然通讯》(Nature Communications)。

研究内容

①SIRT7对骨形成的影响

研发小组发现,在缺少SIRT7基因的小鼠身上,骨量逐渐减少。而且,对骨形态进行测量发现,骨形成及成骨细胞数量减少(图1)。在成骨细胞异常缺乏SIRT7的小鼠身上也获得了相同的结果。由此判明,成骨细胞的SIRT7对骨形成至关重要。

野生小鼠(WT)与缺少SIRT7基因(sirt7 KO)的小鼠的骨组织

图1:野生小鼠(WT)与缺少SIRT7基因(sirt7 KO)的小鼠的骨组织

②发现老龄小鼠骨组织中的Sirtuin

骨形成能力降低的情况常见于老年人的骨质疏松症,但此前并没有充分明确其发生机理。因此,研发小组分别在年轻小鼠和老龄小鼠身上调查了存在于细胞核内的Sirtuin(SIRT1、6、7)在骨组织中的表达,判明SIRT7会随着年龄的增加而减少(图2)。年龄增加造成的SIRT7减少可能是随着骨形成能力降低而发生的骨质疏松症的发病原因之一。

细胞核内的Sirtuin在老龄小鼠骨组织中的表达量

图2:细胞核内的Sirtuin在老龄小鼠骨组织中的表达量

③SIRT7对成骨细胞分化产生的影响

研发小组制作了降低SIRT7表达的成骨细胞,在培养皿中造骨时,与普通的成骨细胞相比,明显抑制了骨样块体(钙化块体)的形成(图3)。另外,作为成骨细胞分化指标的基因簇的表达也降低。由此确认,SIRT7控制成骨细胞的分化。

SIRT7对成骨细胞分化产生的影响

图3:SIRT7对成骨细胞分化产生的影响

④通过SIRT7转录激活SP7/Osterix

为查明基于SIRT7的成骨细胞分化控制机理,研发小组调查了成骨细胞分化所需的基因表达控制因子的转录活性,发现在缺少SIRT7的成骨细胞中,SP7/Osterix的转录活性明显降低。

此外还明确一点,为使SP7/Osterix实现高转录激活,SIRT7会去除SP7/Osterix蛋白的第368位赖氨酸残基(氨基酸的一种)的酰化修饰,这一点至关重要。研发小组在降低SIRT7表达的成骨细胞中,导入SP7/Osterix的第368位赖氨酸未被酰化的突变体,发现之前降低的钙化块体形成能力大部分都得到恢复(图4)。

基于SIRT7的骨形成控制机理

图4:基于SIRT7的骨形成控制机理

文 客观日本编辑部

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