【日本iPS细胞研究报告(四)】庆应义塾大学篇:iPS体外诱导分化成内耳细胞

生命科学 2018年07月24日

2018年7月10日《日经产业新闻》中提到,庆应大学心内科教授福田惠一(图1)研究团队和Heartseed株式会社[1],计划将iPS细胞转化来的心肌细胞培养成直径约0.2毫米的细胞团,然后将约1000个细胞团注射到扩张型心肌病与充血性心肌病(Dilated Cardiomyopathy, DCM)患者的心脏内,以期达到治愈的目的。团队争取年内将临床研究计划书递交日本厚生劳动省审批。

福田惠一教授,1987年毕业于庆应义塾大学大学院,1992-1995年间赴美国哈弗大学和密歇根大学留学,2005年出任庆应再生医学教授,2010年任庆应心内科教授,2015年共同发起创建了专注iPS细胞由来心肌再生医疗的Heartseed株式会社并担任首席执行官。

福田惠一教授

图1 福田惠一教授(Heartseed公司官网)

2017年1月,庆应义塾大学医学部生理学教授岡野荣之的研究团队利用Pendred综合症患者的iPS细胞成功在体外诱导分化为内耳细胞(图2上)。Pendred综合症(Pendred syndrome,PDS, 耳聋-甲状腺肿综合症),是一种罕见的先天性甲状腺激素有机合成障碍疾病,临床特征为甲状腺肿大和神经性耳聋(综合症性聋,遗传性耳聋,先天性耳聋,失聪),为常染色体隐性遗传疾病。Pendred综合症目前没有有效疗法,由于至今无法建立对应的动物模型,相应的新药开发也受到限制。该研究的目的即试图建立细胞模型,通过全新的“iPS新药筛选”*理念来加快新药研发进程[文献1]。

日本iPS细胞研究报告

图2 上:iPS体外诱导分化成内耳细胞;下“小鼠体内分化成内耳细胞 (来自庆应大学官网)

2018年2月,岡野荣之教授以及熊本大学耳鼻喉科竹田大树大夫、熊本総合病院耳鼻喉科中耳・内耳手术中心的蓑田涼生大夫等研究团队,将上述利用人源iPS诱导分化而来的内耳细胞前体细胞移植到基因缺陷型小鼠胚胎的内耳中(图2下),成功在小鼠内耳中检测到人源特异性蛋白的表达,预示着听力改善的可能性(图3)。该研究成果已经在线发表于《Scientific Reports》上[文献2]。

日本iPS细胞研究报告

图3 iPS诱导内耳细胞前体移植入小鼠胚胎 (来自庆应大学官网)

2018年4月24日,庆应义塾大学正式发布新闻稿称,该校医学部耳鼻喉教研室小川郁教授、藤冈正人讲师以及生理学教研室岡野荣之教授等研究团队,即将开展雷帕霉素**治疗Pendred综合症的医生发起临床试验[2]。研究团队通过之前用iPS细胞诱导分化出的Pendred综合症模式细胞,从已经确认安全性的市场上现有药物中筛选出具有药效的备选药物,如此绕过模式动物一环。此次临床试验并开创性地引入“物联网”(Internet of Things, IoT)理念设备,实现在家实时监测、记录、分析受试者各项生命体征变化(图4)。

日本iPS细胞研究报告

图4 临床试验数据IoT登陆系统 (来自庆应大学官网)

另外,来自庆应义塾大学医学部系统医学教研室的洪实教授等的团队,成功开发出将人源iPS细胞或者胚胎干细胞(ES cell),仅需5天即可80%分化称骨骼肌细胞的“细胞分化RNA鸡尾酒”,将极大有助于骨骼肌相关疾病机理的阐明和新药的研发(图5)。该实验成果在线发表于2018年1月19日的《Scientific Reports》上[文献3]。

日本iPS细胞研究报告

图5 细胞分化RNA鸡尾酒 (来自庆应官网)

素有亚洲第一私立学府之称的庆应义塾大学,其医学院学术扎实、研究务实的作风深受各界普遍好评。庆应在iPS细胞研究领域广泛涉猎各类难病顽疾,可谓遍地开花,硕果累累。下表中简单回顾了近年庆应在iPS领域的主要阶段性成果。

年份

疾病/领域

研究者代表

文献

备注

2018

心肌再生

福田惠一

 

临床试验

2018

遗传性耳聋

小川郁、藤岡正人、岡野栄之

 

医师主导临床试验

2018

遗传性耳聋

岡野栄之、蓑田涼生、竹田大树

[2]

小鼠细胞移植

2018

骨骼肌相关

洪实

[3]

细胞分化RNA鸡尾酒

2017

遗传性耳聋

細谷誠、藤岡正人、岡野栄之

[1]

iPS新药筛选

2017

肝脏再生

小林英司

[4]

 

2017

规模化技术

宮田昌悟、福田恵一

 

荏原実業株式会社

2017

心肌培养技术

遠山周吾、藤田淳、福田恵一

[5]

 

2016

脊髓损伤

岡野栄之、中村雅也

[6]

神经细胞移植

2016

无脑回畸形

岡野栄之、山崎麻美

[7]

 

2016

肌萎缩侧索硬化症

岡野栄之、青木正志、矢野真人

[8]

东北大、新泻大

2016

多发性硬化症

岡野栄之、中村雅也

[9]

脑脊髓神经再生

2016

高效制作技术

福田恵一、湯浅慎介、國富晃

[10]

 

2015

急性肾损伤

林松彦、吉田理

[11]

高血脂药

2015

自闭症

岡野栄之、久保田健夫、赤松和土

[12]

雷特综合症

2014

子宫不孕

丸山哲夫、宮崎薫

[13]

 

2014

视网膜色素变性

小沢洋子、吉田哲、岡野栄之

[14]

 

2013

黑猩猩iPS

岡野栄之、平井啓久

 

灵长类iPS制作技术

2013

脱发

大山学、岡野栄之

[15]

再生医疗

2012

白血病

中島秀明、湯浅慎介、福田恵一

[16]

 

2012

帕金森症

岡野栄之、今泉陽一、服部信孝

[17]

 

2011

老年痴呆症

鈴木則宏、八木拓也、岡野栄之

[18]

 

延伸阅读:
*iPS新药筛选,是一种通过诱导人源iPS细胞大量分化制备模式靶细胞,体外验证各候选药物有效性和安全性的研究方法。本研究中即使用患者来源的iPS细胞来研究尚未能建立对应小鼠模型的疾病,从而提高新药研发的效率。

**雷帕霉素(Rapamune),又名西罗莫司(Sirolimus, C51H79NO13),为大环内酯类免疫抑制剂,因最初被发现于复活节岛(雷帕岛)土样的链霉菌产物中而得名。其通过抑制白细胞介素-2从而阻碍激活T细胞及B细胞来抑制免疫,现主要用作维持移植器官免疫能力的药物(肾移植),以抗排斥反应。另外正在被研究用于治疗阿尔茨海默症(老年性痴呆)和癌症等疾病的药物。

供稿 宋傑
编辑修改 客观日本编辑部

相关文献:
1. Makoto Hosoya, Masato Fujioka, Takefumi Sone, Satoshi Okamoto, Wado Akamatsu, Hideki Ukai, Hiroki R. Ueda, Kaoru Ogawa, Tatsuo Matsunaga, Hideyuki Okano. Cochlear Cell Modeling Using Disease-Specific iPSCs Unveils a Degenerative Phenotype and Suggests Treatments for Congenital Progressive Hearing Loss. Cell Reports. 18, 1-14, January 3, 2017

2. Hiroki Takeda, Makoto Hosoya, Masato Fujioka, Chika Saegusa, Tsubasa Saeki, Toru Miwa, Hideyuki Okano & Ryosei Minoda. Engraftment of Human Pluripotent Stem Cell-derived Progenitors in the Inner Ear of Prenatal Mice. Scientific Reports 8, Article number: 1941 (2018)

3. Tomohiko Akiyama, Saeko Sato, Nana Chikazawa-Nohtomi, Atsumi Soma, Hiromi Kimura, Shunichi Wakabayashi, Shigeru B. H. Ko & Minoru S. H. Ko. Efficient differentiation of human pluripotent stem cells into skeletal muscle cells by combining RNA-based MYOD1-expression and POU5F1-silencing. Scientific Reports 8, Article number: 1189 (2018)

4. Yusuke Yanagi, Koichi Nakayama, Tomoaki Taguchi, Shin Enosawa, Tadashi Tamura, Koichiro Yoshimaru, Toshiharu Matsuura, Makoto Hayashida, Kenichi Kohashi, Yoshinao Oda, Takayoshi Yamaza & Eiji Kobayashi. In vivo and ex vivo methods of growing a liver bud through tissue connection. Scientific Reports 7, Article number: 14085 (2017)

5. Efficient Large-Scale 2D Culture System for Human Induced Pluripotent Stem Cells and Differentiated Cardiomyocytes. Stem Cell Reports, 2017

6. Pretreatment with a gamma-secretase inhibitor prevents tumor-like overgrowth in human iPSC-derived transplants for spinal cord injury. Stem Cell Reports. 2016

7. In vitro characterization of neurite extension using induced pluripotent stem cells derived from lissencephaly patients with TUBA1A missense mutations. Molecular Brain. 2016

8. Establishment of in vitro FUS-associated Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis Model Using Human Induced Pluripotent Stem Cells. Stem Cell Reports. 2016

9. Application of q -Space diffusion MRI for the visualization of white matter. The Journal of Neuroscience. 2016

10. H1foo has a pivotal role in qualifying induced pluripotent stem cells. Stem Cell Reports. 2016

11. Endothelial Krüppel-like factor 4 mediates the protective effect of statins against ischemic AKI. Journal of the American Society of Nephrology. 2015

12. Differentiation of multipotent neural stem cells derived from Rett syndrome patients is biased toward the astrocytic lineage. Molecular Brain. 2015

13. Partial regeneration and reconstruction of the rat uterus through recellularization of a decellularized uterine matrix. Biomaterials. 2014

14. Use of induced pluripotent stem cells to reveal pathogenic gene mutation and explore treatments for retinitis pigmentosa. Molecular Brain. 2014

15. Human induced pluripotent stem cell-derived ectodermal precursor cells contribute to hair follicle morphogenesis i n v ivo. Journal of Investigative Dermatology. 2013

16. Impaired hematopoietic differentiation of iPSCs derived from patients with FPD/AML. 美国血液学会. 2012

17. Mitochondrial dysfunction associated with increased oxidative stress and alpha-synuclein accumulation in PARK2 iPSC-derived neurons and postmortem brain tissue. Molecular Brain. 2012

18. Modeling familial Alzheimer’s disease with induced pluripotent stem cells. Human Molecular Genetics. 2011

相关链接:
1. Heartseed株式会社[网址]
2. 雷帕霉素治疗Pendred综合症的临床试验[网址]

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