日本发现决定大脑性别的新机理

生命科学 2018年07月10日
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日本国立精神和神经医疗研究中心(NCNP)神经研究所与筑波大学国际统合睡眠医科学研究机构(WPI-IIIS)组成的研发小组确认,此前已知与小脑和胰脏的形成有关的Ptf1a基因在胎儿期的下丘脑活动,参与大脑的性别形成。另外,还明确了一点,即大脑的性别分化进程在神经形成的相当早期阶段就开始了。

已知人类等哺乳类动物的大脑在名为“临界期”的时期,如果受到睾酮刺激会形成男性化特征,未受睾酮刺激则形成女性化特征。但人们对“临界期”以前的大脑性别分化机理还并不太了解。

此次研发小组发现,参与胰脏和小脑发育的Ptf1a基因早在距“临界期”很久以前的胎儿期,就在称为下丘脑的大脑区域的神经祖细胞中表达。研发小组培育了破坏该区域的Ptf1a基因的“基因敲除小鼠”,观察发现,雄性基因敲除小鼠的大脑即使在“临界期”受到睾酮刺激也未形成雄性化特征,另一方面,雌性基因敲除小鼠未受睾酮刺激时,也同样没有形成雌性化特征。

由此可见,(1)要想实现大脑的性别分化(男性化或者女性化),需要在“临界期”以前进入“性别分化准备状态”;(2)胎儿期下丘脑的Ptf1a基因将大脑导向“性别分化准备状态”,在之后的“临界期”根据是否受到睾酮刺激进行性别分化,形成男性化大脑或女性化大脑。

这项研究成果已于2018年7月4日凌晨1点发布在科学杂志《细胞报告》(Cell Reports)的在线版上。

研究内容

研发小组以前就发现Ptf1a基因在胎儿期小鼠的下丘脑表达(参考文献1),在此次研究中对这种表达进一步做了详细调查。调查发现,早在距临界期很久以前的发育阶段,Ptf1a就在下丘脑的神经祖细胞中表达,尤其是面向脑室的神经祖细胞。另外还发现,这种表达在胚胎发育的第10天开始,但在临界期前的胚胎发育第16天几乎全部消失。接下来,研发小组培育了仅破坏掉下丘脑Ptf1a基因的基因敲除小鼠,对其行为进行了调查。

正常的雄性小鼠会爬到雌性小鼠的臀部做出“爬胯(Mount)”的性行为。但在雄性基因敲除小鼠身上未观察到爬跨行为(图1A)。另外,正常的雄性小鼠会对同性表现出攻击性,对异性(雌性)则几乎不表现攻击性。而雄性基因敲除小鼠对雄性小鼠几乎没有表现出攻击性(图1B),反而对雌性小鼠表现出了攻击性(图1C)。雄性基因敲除小鼠未发现雄性小鼠特有的行为,由此确认,其大脑未能顺利分化成“雄性大脑”。

另一方面,正常的雌性小鼠在被雄性小鼠爬胯时会挺起臀部做出“撅臀(Lordosis)”的性行为。但雌性基因敲除小鼠的撅臀频率非常低(图1D)。另外,在雌性基因敲除小鼠身上几乎看不到聚拢幼崽和梳毛等基本的育儿行为(图1E)。雌性基因敲除小鼠不会表现出雌性小鼠特有的行为,由此确认,其大脑未能正常分化成“雌性大脑”。

日本发现决定大脑性别的新机理

图1:破坏了下丘脑Ptf1a基因的基因敲除小鼠与正常小鼠相比,性别特有的行为显著减少。

已知正常的雄性小鼠在临界期大脑会接受睾酮刺激,会在下丘脑表达Pgr(孕酮受体)基因。研发小组利用临界期的雄性基因敲除小鼠进行调查,在下丘脑观察到了相同的Pgr基因表达。这说明,即使是Ptf1a基因被破坏的大脑,雄性小鼠也会正常接受睾酮刺激。但是无法分化成“雄性大脑(男性大脑)”,由此确认,临界期的雄性基因敲除小鼠的大脑没有做好“接受睾酮刺激分化成雄性大脑的准备”。

另一方面,正常的雌性小鼠在临界期大脑“不受睾酮刺激“,由此分化成“雌性大脑”。不过,雌性基因敲除小鼠虽然在临界期没有受睾酮刺激,但依然未能分化成“雌性大脑”。这表明,临界期的雌性基因敲除小鼠的大脑没有做好“不接受睾酮刺激分化成雌性大脑的准备”。

综上所述可以确认,大脑并不是根据是否在临界期接受了睾酮刺激,就无条件地分化成男性大脑或女性大脑的,在临界期之前,大脑必须进入“性别分化准备状态”。另外还确认,Ptf1a基因有一项重要工作,就是在比临界期更早的胎儿期在下丘脑工作,让大脑进入“性别分化准备状态”(图2)。

日本发现决定大脑性别的新机理

图2:Ptf1a基因胎儿期在下丘脑工作,让大脑进入“性别分化准备状态”。之后在进入临界期后,根据是否接受睾酮刺激而分化成男性大脑或女性大脑。在破坏了下丘脑Ptf1a基因的基因敲除小鼠身上,大脑无法进入“性别分化准备状态”,因此无论在临界期是否受到睾酮刺激,都无法正常进行性别分化。

文 客观日本编辑部

■原著論文
Forebrain Ptf1a is required for sexual differentiation of the brain.
Fujiyama T, Miyashita S, Tsuneoka Y, Kanemaru K, Kakizaki M, Kanno S, Ishikawa Y, Yamashita M, Owa T, Nagaoka M, Kawaguchi Y, Yanagawa Y, Magnuson MA, Shibuya A, Nabeshima Y, Yanagisawa M, Funato H, Hoshino M: 
Cell Reports, in press
DOI:10.1016/j.celrep.2018.06.010
URL:https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(18)30905-7

参考文献(原著)
Ptf1a, a bHLH transcriptional gene, defines GABAergic neuronal fates in cerebellum.
Hoshino M, Nakamura S, Mori K, Kawauchi T, Terao M, Nishimura YV, Fukuda A, Fuse T, Matsuo N, Sone M, Watanabe M, Bito H, Terashima T, Wright CVE, Kawaguchi Y, Nakao K, Nabeshima Y:
Neuron 47, 201-213, 2005

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