日本发现抗抑郁药治疗机理

生命科学 2018年06月25日
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日本山梨大学医学部药理学讲座的小泉修一教授及木下真直医生等人组成的研发小组发现,抗抑郁药品还通过作用于神经细胞以外的新靶细胞“星形胶质细胞”来发挥治疗效果。

以前,业界一直理所当然地认为,治疗抑郁症的常用药物“选择性血清素再摄取抑制剂”(SSRI)是通过作用于神经细胞来发挥治疗效果的。但此次在小鼠身上的实验显示,抗抑郁药还通过作用于“星形胶质细胞”来发挥治疗效果。此外还通过实验明确了作用于星形胶质细胞后,发挥抗抑郁效果的分子机理。通过此次研究,明确了此前存在很多未知点的抗抑郁药品的全新作用机理,还明确了星形胶质细胞在抑郁症病因中的作用。由此,有望开发出以胶质细胞为标靶的新型抗抑郁药品。

相关研究论文已发表于《Cell》和《Lancet》联合出版的杂志《EBioMedicine》。

此次,研发小组通过在小鼠身上的实验,详细解析了代表性抗抑郁药品选择性血清素再摄取抑制剂中的氟西汀对星形胶质细胞的影响。氟西汀作用于星形胶质细胞后,会通过经由囊泡膜核苷酸转运体(VNUT)的作用机理,促进三磷酸腺苷(ATP)向细胞外释放。ATP及其分解产物腺苷再作用于星形胶质细胞的ATP受体和腺苷受体,从而进一步促进脑源性神经营养因子(BDNF)的表达。此前已经确认,BDNF具有促进神经生长、修复受损神经及促进神经新生的作用,通过修复因抑郁症而受损的神经细胞来实现治疗抑郁症的效果。研发小组利用在遗传上抑制了ATP从星形胶质细胞释放的小鼠身上实验发现,投喂氟西汀后,星形胶质细胞未产生BDNF,氟西汀的抗抑郁效果减弱,相反,在从遗传上增加了ATP从星形胶质细胞释放的小鼠身上,抗抑郁治疗效果提高。对于其他抗抑郁药品也确认具有相同的作用,由此表明,此次确认的作用并不是氟西汀独有的特点,而是抗抑郁药品在一定程度上具有的共同特性。

此次研究确认,以前在药品说明中介绍仅对神经细胞起作用的选择性血清素再摄取抑制剂,实际上还作用于神经组织的支持细胞星形胶质细胞,星形胶质细胞的BDNF产生机构作为现有抗抑郁药品尚未明确的作用机理至关重要。

日本发现抗抑郁药治疗机理

图1:氟西汀的抗抑郁效果与星形胶质细胞的VNUT表达有关

通过行为实验检测了长期投喂氟西汀的小鼠的抗抑郁效果。不动时间越短,抗抑郁效果越高。

A. 在星形胶质细胞异常缺乏VNUT的小鼠身上,氟西汀的抗抑郁效果减弱。

B. 在星形胶质细胞异常增加VNUT表达的小鼠身上,较低用量的氟西汀也显示出高抗抑郁效果。

这说明氟西汀的抗抑郁效果与星形胶质细胞中的VNUT表达有关,表明了星形胶质细胞在抗抑郁效果中的重要性。

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图2:长期投喂氟西汀的小鼠海马区的星形胶质细胞强烈表达BDNF

长期投喂水和氟西汀后,海马组织被绿色:BDNF和红色:星形胶质细胞标记(GFAP)染色。

在投喂普通饮用水的小鼠海马区,BDNF在神经细胞层呈带状表达,在星形胶质细胞中未表达(上)。

而在投喂氟西汀的小鼠海马区,神经细胞层的BDNF表达增加,染色成红色的星形胶质细胞也出现强烈的BDNF表达(下)。

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图3:本研究内容的模式图

作为选择性血清素再摄取抑制剂的药理学机理,此前一直认为通过神经细胞的血清素再摄取抑制作用实现的神经细胞BDNF表达具有抗抑郁效果(左)。

通过此次的研究查明,选择性血清素再摄取抑制剂(氟西汀)还作用于星形胶质细胞,利用名为VNUT的囊泡转运体来促进ATP释放,ATP及其分解产物腺苷分别作用于P2Y11受体和A2b受体,通过经由环磷酸腺苷(cAMP)和PKA的环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)磷酸化(转录因子活性化),通过这样的机理促进BDNF的产生,从而表现出抗抑郁效果。

文 客观日本编辑部

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