“以毒攻毒”--癌症病毒疗法在日本逐步走进临床

生命科学 2018年06月18日
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2018年5月28日《日本经济新闻》报道,通过改造具有感染性的病毒,特异性杀死癌细胞来治疗癌症的技术在日本被相继开发出来[1]。宝生物(TaKaRa)、东京大学、冈山大学和Oncolys BioPharma开发的病毒疗法已进入临床;日本国立癌症研究中心和鸟取大学等的团队,已先后通过动物实验验证了自持病毒疗法对目前常规手段难以治疗的胰腺癌的有效性;杏林大学将革命性的病毒疗法与全球瞩目的免疫疗法相结合,取得了出乎意料的疗效,并且副作用也得到有效控制。癌症病毒疗法有望成为常规抗癌药难以奏效的顽固性癌症的克星(图1)。

“以毒攻毒”--癌症病毒疗法在日本逐步走进临床

图1 癌症病毒疗法原理示意图(文部科学省基因治疗资料)

从上世纪80年代初起,癌症在过去近40年里就一直稳居日本第一大死亡原因(图2)。2016年占死亡总数的28.5%,也就是说,每3.5名死亡者就有一人死于癌症。日本国内患者最多的五大癌症分别是:肺癌、胃癌、肝癌、大肠癌和乳腺癌。随着癌症死亡率逐年上升,尤其难治性癌以及不断复发的顽固性癌患者越来越多,开发全新的癌症疗法迫在眉睫。2017年以CAR-T为代表的免疫细胞疗法,让全球生物医药领域的科学界和资本界为之疯狂。但是细胞疗法目前仅对游离型血癌展示出巨大威力,面对占现在癌症病例绝大多数的实体癌却束手无策。

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图2 日本1947~2012年间主要死因推移(出自《癌症研究十年战略》)

为国家相关政策制定提供基准依据,为癌症基础研究开展提供方向指导,文部科学省联合厚生劳动省、经济产业省等单位,每隔十年都会根据当时癌症研究成果、临床诊断和治疗手段、癌症患者五年生存率等综合情况,制定出版《癌症研究十年战略》(图3)。现行最近的一版于2014年发行[2]。

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图3 日本防癌政府对策简史(出自《癌症研究十年战略》)

用病毒杀死癌细胞的理念很早就被提出。1950-60年代,就曾经有做过尝试用于治疗。但减毒后的病毒无区别的侵染正常体细胞,所以无法实用推广。为了减少副作用,病毒某些功能也被弱化,抗癌效果往往也随之降低。得益于近些年基因工程技术的飞速发展,这些挑战正一一逐步被化解。因为基因工程改造过的病毒仍可以自我复制、传播到全身,所以对转移扩散的复发性癌细胞可以实现“以毒攻毒”,长效控制。病毒疗法和OPDIVO® (nivolumab)、CAR-T等免疫疗法一起,将成为继常规外科疗法、化学疗法、放射线疗法之后,人类对抗癌症的第四大武器。也因此,在2014年版《癌症研究十年战略》的“未满足医疗需求之应对,全新药物开发之研究”一章中,免疫疗法和基因治疗被单独拎出,作为重点方向优先推进。随后由国立研究开发法人日本医疗研究开发机构(AMED)基金支持的已完成和在研基因治疗项目中,癌症病毒治疗相关的课题占了半壁江山(图4)。

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图4 AMED资助癌症基因疗法在研项目例 (出自AMED资料)

在政府有效引导和学术界及企业共同不懈努力下,癌症病毒疗法各阶段性成果也捷报频传。

由冈山大学成立的Oncolys BioPharma,其由腺病毒改造成的Telomelysin (OBP-301)经美国食品药品监督管理局(FDA)批准目前正在美国针对恶性黑色素瘤(皮肤癌之一)进行II期临床;在韩国和台湾就肝癌展开I/II期临床;在日本结合放疗就食道癌已启动I/II期临床(图5)。第二代改良版Pfifteloxin (OBP-702)的GMP生产、药代动力学实验、动物毒理实验和针对胰腺癌及骨肉瘤的临床前试验等工作也已积极展开[3]。

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图5 Telomelysin工作原理示意图 (出自Oncolys BioPharma官网)

据2018年6月4日宝生物(TaKaRa)和美国临床肿瘤学会发布的II临床试验最终结果来看,Canerpaturev(C-REV, HF10)就恶性黑色素瘤临床获益率(Clinical Benefit Rate)达到68%[4]。HF10是单纯孢疹病毒I型(HSV-1)的毒性弱化株,和其他特异性侵染癌细胞但不会在正常细胞内增殖的基因改造病毒一样,被称为“溶瘤病毒”(图6)。除了在美国和日本同时开展恶性黑色素瘤的临床试验外,2017年7月-2019年3月期间会在日本展开就胰腺癌的I期临床。

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图6 HF10抗肿瘤示意图 (出自宝生物官网)

另外,综合分析HF10在美国对实体瘤临床试验数据后,发现其同时具有局部施药诱发全身免疫疗效的“免疫疗法”特征(图7)。2016年12月大塚製薬株式会社就HF10和宝生物达成了共同开发和日本市场销售的独占协议。

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图7 HF10溶瘤引发免疫应答的二段式抗癌机制 (来自宝生物官网)

国立癌症研究中心将流感病毒进行基因改造,针对性感染癌细胞。病毒和癌细胞表面的特异性标的分子结合后侵入到细胞内部,借用宿主细胞的材料和能量进行大量繁衍增殖,最终杀死宿主癌细胞。从上一个癌细胞增殖逃逸出来的病毒们再继续寻找侵入下一批癌细胞。正常细胞表面因为没有标的靶点,所以不会被病毒攻击。研究团队把人的胰腺癌肿瘤移植到小鼠体内制作成肿瘤动物模型,然后将前述方法制作的针对胰腺癌的病毒注射入模型小鼠体内。40天后胰腺癌肿瘤消失,也未观察到任何副作用。研究团队力争三年内展开临床试验。

鸟取大学的研究团队则是利用预防天花的病毒疫苗,基因改造后使之仅感染特定癌细胞。改造后的天花病毒疫苗注入胰腺癌小鼠模型体内,11天后肿块基本消失(图8)。研究团队计划五年内上临床试验。

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图8 天花病毒疫苗治疗胰腺癌示意图 (出自鸟取大学官网)

癌细胞在被病毒破坏后,显露出来的蛋白分子又进而成了免疫细胞的攻击靶分子。利用这一特性,具有更高疗效的“病毒-免疫辅成疗法”便应运而生。杏林大学的研究团队利用人工诱导多功能干细胞(iPS cells)诱导生成用于调控指令免疫细胞工作的树突状细胞*,和改良后的病毒一起合并施药。病毒侵入癌细胞后,释放出特定抗原蛋白质,再由树突状细胞捕获提取并传递呈现给其他免疫细胞,启动对癌细胞的免疫攻击。用该法治疗膀胱癌小鼠模型,和单纯用病毒治疗相比,肿瘤体积多缩小了17%。

东京大学医科学研究所先端医疗研究中心采用基因改造后的HSV-1病毒疗法,特异性感染目标癌细胞并在细胞内复制增殖,从而直接杀死被感染的癌细胞。目前这种全新理念的疗法,其高安全性和强抗肿瘤作用已经得到确认,正在积极推进临床试验。并且之前研究已表明,该疗法几乎对所有实体癌都有效。

对抗癌药和放疗有抗性的肿瘤干细胞(Cancer Stem Cells, CSCs),病毒疗法也同样有效。根据近年流行起来的肿瘤干细胞理论,CSCs是肿瘤细胞中数量极少但表现类似干细胞的一类细胞。CSCs可以自我分裂更新、无限增殖、分化成不同类型细胞并形成肿瘤。CSCs具有运动和迁徙能力,且可长时间处于休眠状态,表达MDR1与ABC转运蛋白等耐药分子, 对外界理化因素与凋亡不敏感。所以CSCs被认为对肿瘤发生、存活、恶化、转移、复发起关键作用。如果病毒能侵染杀死肿瘤干细胞,则肿瘤的复发就会得到控制。

2017年多功能干细胞诱导的心肌细胞(PSC-CMs)、造血干/祖细胞(HSPCs)、间质干细胞(MSCs)和嵌合抗原受体(CAR)-T细胞等免疫细胞临床结果惊艳世人。日本安斯泰来制药(Astellas Pharma)以3.79亿美元收美国Ocata Theerapeutics,后者PSC诱导视网膜细胞疗法治疗致盲症正临床试验中;Mesoblast与Teva的子公司Cephalon签署20亿美金的MSC技术合作项目;诺华制药(Novaritis)向Gamida Cell公司注资3500万美元研发脐带血扩增技术;诺华制药与宾州大学、辉瑞(Pfizer)与法国Cellectis、安进(Amgen)与凯特(Kite)、复兴与凯特、葛兰素史克(GlaxoSmithKline)与英国Adaptimmune、Celgene与Bluebird、Celgene与Juno Therapeutics、药明康德与Juno Therapeutics、强生(杨森,Janssen)与南京传奇等都在CAR-T细胞疗法领域展开了并购与合作。

虽然极具突破性的免疫疗法临床效果显著,但目前仅适应于两三成的非实体瘤病例患者。病毒疗法对抗顽固性癌症卓越的应用性和通用性,被寄予更高期望,来填补剩余未解的空白。当然,由于成年人对很多病毒已经有了免疫力,所以如何保证病毒在体内安全传播并有效到达目标癌细胞仍有一定挑战。

*树突状细胞(Dendritic cell, DC),哺乳类动物的免疫细胞一种,能够高效地摄取、加工处理抗原并展示给免疫系统的其他白细胞,属于辅佐细胞/抗原提呈细胞(Antigen presenting cells, APCs),是免疫应答的调控中心一环。加拿大免疫学家Ralph M. Seinman首次命名并系统研究了树突状细胞。2007年,Steinman被授予拉斯克奖基础医学研究奖;同年,Steinman患上胰腺癌,随即在自己身上试验自创的树突状细胞免疫疗法。2011年10月3日Steinman被宣布获得当年诺贝尔生理学或医学奖;很不幸Steinman在获奖前夕的9月30日因胰腺癌离世。

供稿 宋傑
编辑修改 客观日本编辑部

相关链接:
1.日本经济新闻报道(日文)[网址]
2. 2014年版日本《癌症研究十年战略》[PDF]
3. Oncolys官网 [网址]
4. 宝生物HF10[网址]

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