胃癌转移肝脏的主要原因确定,名古屋大学发现重要基因表达

生命科学 2018年06月11日
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名古屋大学神田光郎助教的研究团队在观察原癌为胃癌,且发生了转移癌的患者的基因表达之时,在最容易对肝癌产生血行转移的胃部组织中发现了synaptotagmin 7基因的大量表达。该团队通过基因编辑技术阻断了synaptotagmin 7的表达,有效降低了胃癌细胞活性并抑制了肝转移癌的产生,对于开发转移癌治疗药物具有重要意义。其研究成果于2018年6月1日发表于英国科学杂志《Oncogene》上。

胃癌为日本的第三大癌,罹患人数每年约13万人,死亡人数为每年约5万人,其特征为转移率与复发率高,若不能有效切除则预后极其不乐观。

胃癌转移到肝脏主要有3种途径。神田助教介绍,其中血行转移的方式,也即癌细胞随血液流动至其他器官导致癌症转移的方式在近年急剧增加,并且在数量上占了所有癌症转移方式的5成以上。但针对该转移方式的研究进展缓慢,详细机理尚不明确。

神田助教的研究团队从4名胃癌转移至肝癌的患者中采取了细胞样本,使用第二代基因测序技术对57749种基因进行了分析,在已发生了肝转移的胃癌细胞中发现了synaptotagmin 7基因的异常高表达现象。之后通过基因编辑技术对synaptotagmin 7的表达进行了基因敲除,发现此举能有效降低胃癌细胞的增殖性(图1A)、移动性(图1B)、浸润性(图1C)与黏着性(图1D)。

胃癌转移肝脏的主要原因确定 图1

图1: 对synaptotagmin 7进行基因敲除后,癌细胞的增殖性(A),移动性(B),浸润性(C)与黏着性(D)的变化。MKN1为未处理的癌细胞,EmSYT7为synaptotagmin 7被敲除的癌细胞。

除此之外,通过敲除synaptotagmin 7基因,癌细胞的周期被停止(图2A),并且走向细胞凋亡的癌细胞比例明显增加(图2B)。

胃癌转移肝脏的主要原因确定 图2

图2: 对synaptotagmin 7进行基因敲除后,胃癌细胞系中细胞凋亡的占比(A)与细胞周期的变化(B)。MKN1为未处理的癌细胞,EmSYT7为synaptotagmin 7被敲除的癌细胞。

研究团队为了解析synaptotagmin 7的基因功能,使用白鼠进行了动物实验。首先,将synaptotagmin 7被敲除的癌细胞与未进行基因处理的癌细胞分别移植与白鼠皮下之后,被移植了synaptotagmin 7敲除细胞的白鼠相比未处理的白鼠,其癌细胞增殖只有1/10左右(图3A)。另外同时将两种癌细胞移植至连接消化器官与肝脏的主要门静脉大血管,结果被移植了synaptotagmin 7敲除细胞的5只白鼠中有2只甚至没有致癌,其余3只白鼠相对于被移植了未处理癌细胞的白鼠,癌细胞产生数量也只有1/100(图3B)。

除此之外,研究团队还对胃癌细胞中的synaptotagmin 7表达量进行了分析,发现synaptotagmin 7不仅大量表达于肝转移胃癌细胞中,而且在胃癌切除后胃癌复发时的胃组织中(图3C),甚至在胃癌切除后噶生肝癌转移时的胃组织中(图4C),都发现了synaptotagmin 7的表达量增加。由此可以断定通过synaptotagmin 7的表达量可以推测出胃癌患者将来发生肝转移的风险。

胃癌转移肝脏的主要原因确定 图3

图3:皮下肿瘤模型(A)与肝转移模型(B)中synaptotagmin 7的敲除效果。MKN1为未处理的癌细胞,EmSYT7为synaptotagmin 7被敲除的癌细胞。癌组织中synaptotagmin 7的表达量(C)与胃癌切除后肝转移发生率的关系(D)。

本研究正在申请日本国内知识产权以及国际知识产权。神田助教表示:”(通过敲除synaptotagmin 7)不仅仅可以防止癌转移,甚至还有阻止胃癌本身增长的可能性”。研究团队今后不仅将尝试研发拥有阻止synaptotagmin 7表达的化学物质作为新药,还准备将该研究方法拓展到大肠癌与乳腺癌等容易发生转移的癌症当中。

文 客观日本编辑部

参考文献
Kanda M, Tanaka H, Shimizu D, Miwa T, Umeda S, Tanaka C, Kobayashi D, Hattori N, Suenaga M, Hayashi M, Iwata N, Yamada S, Fujiwara M, Kodera Y. “SYT7 acts as a driver of hepatic metastasis formation of gastric cancer cells.” Oncogene (2018.6.1)
DOI:10.1038/s41388-018-0335-8

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