儿时营养决定了长大后体型?

生命科学 2018年02月16日

据国立大学法人东京医科齿科大学、九州大学和筑波大学于2018年2月13日联合发布的新闻稿报道,该三所大学的研究者与森永乳业等企业组成的研究团队,通过小鼠实验阐明,具有改善糖脂代谢功能的成纤维细胞生长因子FGF21(Fibroblast growth factor 21)的基因可被婴儿母乳成分进行DNA去甲基化,且该DNA甲基化状态一旦确立即可长时间维持(表观基因组记忆),并影响成年后的肥胖发病。本研究成果已在线发表于2018年2月12日的《Nature Communications》上。

PHOTO

图1 本研究的概念图

婴幼儿时期的营养状况被指可影响成人后的肥胖及患2型糖尿病等生活习惯病的风险,并有人提出了“健康和疾病的发育源”假说(Developmental Origins of Health and Disease,DOHaD)。孕期母亲营养过剩或营养不足,都将会增加后代长大后生活习惯病的发病风险。因此通过胎盘或者母乳/人工乳,是否能够促成长期表观基因组记忆的营养状态,对儿童健康的发育成长非常重要。通过对婴幼儿期的营养状况进行干预,以降低整个社会生活习惯病的发病风险,对迈入前所未有的少子老龄化社会的日本来说尤为重要。

代谢关联基因的DNA甲基化等表观基因组修饰作为“健康和疾病的发育源”假说的分子机制而引起关注。本研究组之前也报道,在幼鼠肝脏中通过脂质传感器分子——过氧化物酶体增殖物激活受体α(Peroxisome proliferator-activated receptor-α,PPARα)进行脂质代谢关联基因DNA去甲基化后,脂肪燃烧被激活。然而,脂质代谢关联基因的DNA甲基化状态是否可长期维持,DNA甲基化状态的不同对成年代谢表型有何种影响等,目前都尚未明朗。

PHOTO

图2 后代小鼠FGF21基因的DNA甲基化状态

本研究中,发现在幼鼠肝脏中,具有糖脂代谢改善作用的FGF21的基因可通过PPARα进行DNA去甲基化。此外,当对哺乳期的母鼠给药(能激活PPARα的人工配体)时,药物可通过乳汁被幼崽摄取,后代小鼠的FGF21基因的DNA去甲基化被进一步促进(图2),此时DNA甲基化状态一旦确立,将被长期维持直到成年期(图3).

PHOTO

图3 FGF21基因的DNA甲基化状态被长时间维持(基因组表型记忆)

另一方面,DNA去甲基化的促进仅限于幼鼠哺乳期,等到成年再给药则没有效用。有趣的是,在FGF21基因DNA去甲基化的后代小鼠中,由于成年期PPARα的激活而导致FGF21的表达水平被更强烈地诱导,当到成年期进食高脂食物时,随着FGF21基因表达量的增加,肥胖的进程被相应抑制。以上结果表明,哺乳期确立的FGF21基因DNA甲基化状态和后期成年发胖被抑制有直接联系。

本研究成果首次揭示,哺乳期被确立的代谢相关基因的DNA甲基化状态可被长期记忆/维持,并且影响成年后的肥胖发生和发展。这个婴幼儿期的表型基因组记忆是成年期肥胖易感性分子机制之一的发现,具有划时代意义。

文/客观日本编辑部
图/2月2日新闻稿

参考文献:
Epigenetic modulation of Fgf21 in the perinatal mouse liver ameliorates diet-induced obesity in adulthood. NATURE COMMUNICATIONS | DOI: 10.1038/s41467-018-03038-w.

相关链接:
婴幼儿表观基因组记忆与成年肥胖关联机制得以阐明--促进FGF21基因DNA去甲基化,可能将来不会容易变胖(日文PDF

相关阅读