东京大学团队发现老年痴呆症全新发病机制

生命科学 2018年01月16日

据东京大学、国立研究开发法人日本医疗研究开发机构于2018年1月8日发布的新闻稿报道,由东京大学大学院药学系研究科的富田泰辅教授等人组成的研究团队,成功鉴定出新的β淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)降解酶——组织激肽释放酶7 (kallikrein-related peptidase 7, KLK7),并系统研究阐明了KLK7的表达调控、信号传导机理(如下图),为阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,以下简称:AD)预防和治疗新药的研发提供了新的思路和希望。本研究成果已发表在最新一期《EMBO Molecular Medicine》上(2018年1月8日在线发表)。

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本研究总结图示:
神经细胞产生并分泌β淀粉样蛋白到胞外;β淀粉样蛋白浓度升高,积聚引起AD;星形胶质细胞感知到胞外β淀粉样蛋白浓度上升,或者谷氨酸信号被抑制时,分泌β淀粉样蛋白降解酶KLK7

随着老龄化社会向超老龄化社会不断迈进,建立老年痴呆症的预防、诊断和治疗方法已成为当务之急。目前,痴呆症的半数以上是由AD所引起。先前研究表明,由神经元分泌的β淀粉样蛋白在大脑的异常沉积被认为是AD发病机制的重要因素。β淀粉样蛋白是由40个左右的氨基酸构成的小分子肽,易溶于水,会在AD患者的脑内沉积形成老年斑(senile plaque),并引起神经细胞中的微管相关蛋白Tau蛋白异常聚集,进而导致神经细胞死亡。所以以β淀粉样蛋白和Tau蛋白为靶点的新药研发在积极进行中。

另外,作为负责大脑免疫和炎症的神经胶质细胞之一的星形胶质细胞(Astrocyte),对神经机能发挥出的各种作用近年也引起关注。正常人体中存在的星形胶质细胞比神经元细胞多十倍以上。然而,关于星形胶质细胞在AD中的病理学意义尚未明晰。AD患者大脑中星形胶质细胞会被异常激活,但目前为止这种反应被认为是对β淀粉样蛋白和Tau积聚、以及神经细胞死亡的炎症反应应答,星形胶质细胞深度参与AD本身的发病机制还未被考虑。

富田泰辅教授等人的研究团队,对星形胶质细胞是否直接影响淀粉样蛋白病理进行了研究。结果发现星形胶质细胞的培养上清具有降解β淀粉样蛋白的活性。经药理学和遗传学分析,从中鉴定出起降解功能的是KLK7。 数据显示KLK7在日本和欧美AD患者大脑中的表达水平减半,由此推测KLK7参与了AD发病机制。通过Klk7基因敲除小鼠与AD模型小鼠交配后,后代脑内β淀粉样蛋白量增加并且老年斑积聚加速。同时在Klk7基因敲除小鼠模型中,观察到例如星形胶质细胞异常激活、Tau蛋白异常磷酸化、变性突起出现等淀粉样蛋白积聚的下游病理现象加速,这表示KLK7属于AD病理的调节因子。

在AD模型小鼠脑中,KLK7的表达水平会随着淀粉样蛋白积聚的恶化而增加。即使处理了导致星形胶质细胞炎症反应的脂多糖,KLK7的表达水平也未增加,但当胞外β淀粉样蛋白增加时KLK7表达量将随之猛烈上升。 由此推测,星形胶质细胞是在感应到细胞外β淀粉样蛋白后为了将其降解而增加了KLK7的表达。另一面,也暗示出于某种原因,在AD患者的大脑中没有出现这种表达协同增加。

当将KLK7蛋白注射到脑内后,β淀粉样蛋白量下降,有望通过表达KLK7或者提高其活性来开发抗β淀粉样蛋白的新药。并且实验证明已经由美国食药监局批准上市的用于治疗中重度至重度AD药物美金刚(Memantine),会引起KLK7在星形胶质细胞中表达量增加,而此前对美金刚在星形胶质细胞中的药理作用一直不清楚。美金刚是神经元中神经递质谷氨酸的受体拮抗剂,当添加谷氨酸或其受体到星形胶质细胞时,KLK7表达水平下降。也就是说,KLK7在星形胶质细胞中的表达受到谷氨酸信号的抑制。

本研究由东京大学大学院医学系研究科、第一三共株式会社、新泻大学脑研究所、理化学研究所脑科学综合研究中心合作,成功认定星形胶质细胞中的KLK7可以作为新的AD药物靶点,并阐明此前病理学意义未知的星形胶质细胞积极参与到了脑内β淀粉样蛋白积聚调控。对KLK7在星形胶质细胞中信号转导和表达调控机制的探明,有望被用于指导今后对AD的预防和新药的开发。

文/客观日本编辑部
图/1月8日新闻稿

注解:
*激肽释放酶(kallikrein)可分为两大类,分别为血浆激肽释放酶(plasma kallikrein, PK)和组织激肽释放酶(kallikrein related peptidase, KLK),同属丝氨酸蛋白酶家族。KLK编码基因簇是人类基因组中已知的最大的蛋白水解酶基因簇(约300kb),编码KLK1到KLK15十五个不同蛋白质。人类KLK7,又名SCCE (stratum corneur chymotryptic enzyme),是具有胰凝乳蛋白酶活性的丝氨酸蛋白酶。

参考文献:
Kiwami Kidana, Takuya Tatebe, Kaori Ito, Norikazu Hara, Akiyoshi Kakita, Takashi Saito, Sho Takatori, Yasuyoshi Ouchi, Takeshi Ikeuchi, Mitsuhiro Makino, Takaomi C. Saido, Masahiro Akishita, Takeshi Iwatsubo, Yukiko Hori and Taisuke Tomita, Loss of kallikrein-related peptidase 7 exacerbates amyloid pathology in Alzheimer disease model, EMBO Molecular Medicine, DOI:10.15252/emmm.201708184

相关链接:
星形胶质细胞被发现参与阿尔茨海默病的发病(日文)[网址]

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