大阪大学微生物病研究所发现:对阿尔茨海默病无效的化合物或对丙型肝炎有效

生命科学 2017年12月15日

大阪大学研究者发现,曾一度被视为阿尔茨海默病治疗药物、但最终因无效而停止开发的蛋白质水解酶抑制剂中存在着某种有望对丙型肝炎等感染性疾病有治疗效果的化合物。

大阪大学微生物病研究所研究生平野顺纪、助教岡本徹、以及教授松浦善治组成的研究小组着眼于一种被称为γ-分泌酶抑制剂的蛋白水解酶抑制剂。γ-分泌酶这种蛋白质复合体虽然在控制遗传基因的转录方面发挥着重要作用,但另一方面它也可生成阿尔茨海默病的致病物质β-淀粉样蛋白。因此,有一段时期,抑制γ-分泌酶活性的化合物有望成为阿尔茨海默病的治疗药物,引起了研究者们的关注。虽然在此期间对于γ-分泌酶抑制剂已有进展到第3阶段的临床试验研究,但最终都被判定没有治疗效果。

研究表明,一种被称为信号肽(SPP)的酶在丙型肝炎的致病病毒增殖上发挥着巨大作用。大阪大学的研究小组在多种γ-分泌酶抑制剂中发现了可抑制SPP活动的物质,于是开始研究这一物质是如何与γ-分泌酶抑制剂相互作用,从而抑制了SPP的活动。研究小组预测了SPP的三维构造,分析发现是 SPP的第223和258号氨基酸参与了相互作用。

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SPP的三维构造以及与抑制剂相互作用的机制预测图(源自大阪大学新闻稿)

目前,DAA(Direct Acting Antivirus)作为丙型肝炎治疗药物投入使用,它可以通过阻碍丙型肝炎病毒在复制中所需的酶的活动,抑制病毒在肝细胞中增长。但是,因为是直接作用于病毒蛋白质,很容易出现耐药性病毒。研究小组证实,γ-分泌酶抑制剂具备抑制SPP活动的能力、对丙型肝炎病毒起作用,而且也未出现耐药性病毒的优点。

问题是,这种抑制剂(DAA)不仅对SPP,对于在控制遗传基因转录方面发挥重要作用的γ-分泌酶的活动也有阻碍作用。研究者对于未来预期表示:“今后的课题是研发出只抑制SPP活动的化合物。由于已经确定了γ-分泌酶抑制剂和SPP相互作用的部位,因此有望开发出只抑制SPP活性、对丙型肝炎治疗有效的特殊化合物”。

此外,研究小组还表示,通过小鼠实验已得到证实,该γ-分泌酶抑制剂对于疟疾、弓形虫等原虫感染性疾病也有效。未来也有望研发出原虫感染性疾病的有效治疗药物。

文/客观日本编辑部

相关链接(日语)
大阪大学新闻稿《阿尔茨海默病候补治疗药物中存在对广泛感染症有效的药物》[网址]

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《大脑训练游戏可有效预防认知症》[网址]

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