据国立大学法人九州大学和国立研究开发法人日本医疗研究开发机构(AMED)11月29日联合发布的新闻稿报道，由九州大学生体防御医学研究所中山敬一教授、松本雅記准教授和中津海洋一研究员带领的研究团队，利用蛋白质磷酸化大规模定量分析等技术，成功发现鉴定出mTORC1-FOXK1-CCL2新的信号通路。该通路的发现为抗癌药物的研发提供了全新的思路和重要的潜在靶点。该研究成果已经发表在11月28日的<<Cell Reports>>杂志上。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体I（mTORC1, mammalian target of rapamycin complex 1）是一类蛋白质激酶，能够被胰岛素和氨基酸激活应答。早前研究已经发现mTORC1在各类癌细胞中异常活化，并与肿瘤进展相关，但mTORC1是如何引起肿瘤发生一直是个未解之谜。中山敬一教授的研究团队发现，mTORC1通过下游转录因子FOXK1 (forkhead box K1)去磷酸化激活应答，进而调控促炎趋化因子配体CCL2 (C-C chemokine ligand 2)的表达（图1）。
图1 mTORC1-FOXK1-CCL2通路及巨噬细胞浸润影响示意图
CCL2是胞外分泌的细胞因子，能够诱导单核/巨噬细胞在发炎位点的聚集，也会促进肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)往肿瘤区域的浸润迁徙。肿瘤相关巨噬细胞浸润在肿瘤细胞周边，抑制了机体免疫系统T细胞对肿瘤细胞的攻击，从而促进肿瘤细胞增殖（图2）。本次实验证明癌细胞内FOXK1机能的抑制会直接导致CCL2的表达降低，由此阻碍肿瘤相关巨噬细胞的浸润（图1）。动物模型也验证了抗肿瘤药物雷帕霉素施药后最终减弱肿瘤相关巨噬细胞的浸润性。
图2 肿瘤相关巨噬细胞浸润促进肿瘤发生机理示意图
mTORC1激活、CCL2表达提高以及巨噬细胞浸润也同时在II型糖尿病和动脉粥状硬化等诸多慢性炎症病例中发现。mTORC1-FOXK1-CCL2新的信号通路的发现与验证，不仅从理论上阐明了肿瘤相关巨噬细胞浸润性的调控机理，也为癌症和炎症的新药开发提供了全新的思路和药靶。
文/ 客观日本编辑部
图/ 九州大学11月29日新闻稿
参考文献：
Noncanonical Pathway for Regulation of CCL2 Expression by an mTORC1-FOXK1 Axis Promotes Recruitment of Tumor-Associated Macrophages ,Cell Reports, 10.1016/j.celrep.2017.11.014
相关链接：
巨噬细胞浸润肿瘤机理阐明--癌症新疗法的开发备受期待(日文)[PDF]
