使用iPS细胞对黄斑变性患者进行首次临床试验

生命科学  2014年07月10日  
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使用ips细胞(人工多功能性干细胞)用于治疗由于视网膜色素上皮的异常所引起的眼科疾病的临床研究已起步了。预计年内将给第一位患者移植利用ips细胞做成的色素上皮细胞膜。主导研究的高桥政代(理化研究所发生・再生科学综合研究中心视网膜再生医疗研究开发机构的领导)于2月13日在日本记者俱乐部举行记者会,并详细说明了本项目在进入市场前的内容和意义。

临床研究开始后,注重研究加龄黄斑变性这种疾病,它是由于视网膜内侧的色素上皮异常所引起视网膜最重要部位黄斑的病变。人类的眼球,仅黄斑部分就拥有视力0.1以上的高解析度,当黄斑完全病变时,患者即使矫正视力,也无法将视力达到0.1以上。患者视野的中央陷入黑暗,然后甚至周边视野也变得歪曲。根据世界卫生组织(WHO)的定义,将视力未达0.05并且视野未达10度的情况定为失明。将视力0.05以上0.3以下的情况称为低视力。也就是说,黄斑变性患者会有很大的可能陷入低视力或者失明状态。实际上,在日本国内此病症是排绿内障,糖尿病视网膜症之后的第三大失明原因。但是,绿内障,糖尿病视网膜症可以由于早期发现和预防而有效防止病情的恶化,但黄斑变性并没有根本的治疗法,患者数要远远多于绿内障和糖尿病视网膜症。

ips细胞是京都大学教授山中伸弥于2006年第一次从小白鼠身上做出,并于次年的2007年验证了ips细胞从人类的细胞中也可以做出。从山中教授在2012年获得诺贝尔医学生理学奖中也可以知道,ips细胞制作所带来的巨大影响。现在,世界各国的研究者和制药公司以ips细胞在医疗领域的运用为目标,正在进行激烈的竞争。而高桥氏在ips细胞登场前,就已经在进行用色素上皮再生来治疗加龄黄斑变性的研究。他自信得表示“因为有这个实际成绩在,所以迅速完成了使用ips细胞进行临床研究的切换。”

并且讲述了他的远大目标:“患者和护理人员的医疗费及低效率所产生的总经济成本,在日本国内大约一年高于3兆日元。并且,根据日本眼科医会的计算,包括生活质量低下等患者的个人负担,由于视觉障碍所产生的成本在全日本大约一年达到了8兆8千亿日元…这次的临床试验只治疗了6名患者,并没有多大的意义。我们的目标是创建能够医治好因视网膜色素上皮而引起的许许多多眼病的事业化模式。”

近年来,有人指出日本的医学在把基础研究成果连接到实际制药与治疗的“搭桥”研究较为薄弱。高桥说,“iPS细胞的诞生,使经济产业省、厚生劳动省、文部科学省这些相关省厅之间的合作变得更为顺畅,限制也变得非常有弹性。如今海外各国都对日本的现状感到羡慕”,他强调该项目给日本的医学、医疗领域方面的研究开发、如何进行事业化的办法上,正在不断带来巨大的变化。

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作为具体的变化,高桥列举的有去年分别成立的≪再生医疗推进法≫、≪再生医疗规制法≫、和≪药事法≫带来的效果。迄今为止,只有医疗机构方能进行应用于再生医疗的细胞培养与加工,但是现在国内外的企业也能够承接委托了。而且,再生医疗产品只要能确认其安全性,那么即使其有效性还只是在估计的阶段,就能在附带条件或附带时间限制的前提下得到批准,这一优点高桥也给予了高度的评价。他还告诉大家一个现状,就是由于“有效性将在市面销售后7年以内进行确认”这一在全球范围都属首次的制度,使海外企业中出现了“希望再生医疗的临床试验在日本进行”这样的动向,

我们将从高桥的演讲,具体来介绍一下运用iPS细胞的“增龄性黄斑变性临床研究”项目的现状和未来前景。

黄斑是指接受光线的视网膜中心部分。细微的东西仅只可通过黄斑才能看到,所以这个直径为2mm左右的部分一旦受损,就会使视力降低到0.1以下。黄斑变性是指对视细胞进行维护的视网膜的视细胞色素上皮细胞衰老,导致视细胞发生异常所致。欧美人群的90%都是因色素上皮的萎缩而引起的,但是日本人中较多的却是由于生成了异常的新生血管,因出血而导致产生渗出液,致使视细胞丧失功能的渗出型。

高桥原先是眼科的临床医师,早在iPS细胞出现之前很久的1995-1996年,他就开始考虑用新的细胞移植来代替老化的色素上皮这一治疗办法。作为可以分化成各种器官和组织的细胞,他使用在iPS细胞之前受到瞩目的ES细胞(胚性干细胞),着手开始了研究。他的想法是在黄斑部开孔,去除引起异常的色素上皮,移植由ES细胞制作而成的色素上皮细胞。2004年已经给小鼠移植了由ES细胞制作而成的视网膜细胞,确认到在安全性方面不存在问题。

但是,ES细胞是由受精卵制作而成的,要用在人的研究上,随之而来的就是伦理方面的问题。事实上,高桥的研究在研究所内的审查以及制定国家的指针方面花了很长的时间,在此期间,研究的进展不得不刹车。而且,未来要想用于人的治疗,就不可避免地需要培养出大量用于移植的细胞,但是存在着一个问题,就是要增加ES细胞是相当困难的事。正当在寻找有没有比ES细胞更好的细胞时,iPS细胞诞生了。高桥谈到:“由于已经用ES细胞把研究进行到基本上都快完成的阶段了,所以也就迅速地推动了使用iPS细胞的实用研究”。由于iPS细胞不需要使用受精卵,因此它的优点在于不仅不存在使用ES细胞时的难题——伦理的问题,还能够大量制作细胞。

iPS细胞最初曾被指出有癌变的可能性,目前不使用成为癌变原因的遗传因子,也不使用搬运遗传因子的逆转录病毒,而是已经开发了更为安全的iPS细胞制作方法。高桥如是说:“在使用ES细胞的研究上,我们实际感觉到跟欧美相比有一段距离。但是,由于iPS细胞的诞生,我们感到可以扳回这种落后了。”

经济产业省、厚生劳动省、文部科学省也迅速作出了应对,继去年议员立法的“再生医疗推进法”之后,“再生医疗规制法”成立了,再加上“药事法”得到修改,制约条件有了明显的缓和。这也归功于iPS细胞起到了巨大的作用。迄今为止,由于在产品化的最终阶段,适用病症会被反复缩小范围,因此从现实来看,即使我们呼吁进行临床试验等,企业也会出于经营上的担忧,而不愿意积极地作出响应。高桥以事业化为目的,积极地采取了行动,于2011年2月创建了理化学研究所认证的新兴产业的企业——“株式会社Healios”。

公司提出的目标是“不仅是视网膜疾患,在其他领域的再生医疗也将把最新的iPS细胞技术转化为具体的形式,力争成为获得批准的第1号”。

临床试验是与尖端医疗振兴财团共同实施的,神户市民医院机构也给予了合作。针对被称为“低视力”、矫正视力不到0.3,并且通过向眼球注射药剂使新生血管收缩的治疗法也无法治愈的60-70岁左右的视觉障碍者6人,分别从他们各自的皮肤细胞或血球制作了iPS细胞,把它们制成色素上皮细胞膜之后,移植到黄斑部的视网膜下。移植后1年期间持续观察,随后的3年期间,每年进行一次检查,观察经过。首先对3个人间隔8星期以上依次实施了移植,作出了一定评估之后,再对剩下的3人进行同样的试验。临床试验的时间是从2013年8月至2020年6月的6年10个月。

虽然从患者的iPS细胞制作成色素上皮细胞膜大约需要10个月左右的时间,但是高桥这么说:“年内希望能为首位患者做移植”。

相关网站

2013年7月30日,理化学研究所,尖端医疗振兴财团的论题《关于启动“针对渗出型增龄性黄斑变性,进行来自自身的iPS细胞的视网膜色素上皮膜移植的临床研究”这一研究的问题》

http://www.riken.jp/pr/topics/2013/20130730_1/

2009年9月17日日本眼科医会・报道资料《视觉障碍带来的社会损失金额8.8兆日元!!》http://www.gankaikai.or.jp/info/20091115_socialcost.pdf

文/小岩井忠道(中国综合研究交流中心)

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