商业与科学的正确循环，催生日本屡获诺奖

原 泰史
巴黎社会科学高等研究院 Michelin Fellow

2018年获得诺贝尔生理学或医学奖的本庶佑与获得诺贝尔化学奖的格雷戈里·温特有一个共同点。他们在日本开发的畅销药物——抗风湿病药安挺乐（Actemra）及癌症免疫检查点抑制剂纳武单抗 (Opdivo）的研究开发中，均在学术领域发挥了至关重要的作用。最终，优秀的科学研究催生创新，杰出的贡献赢得了诺奖。本文要介绍的是科学研究变成创新商品的过程，而非线性模型。

◆ 前言

在大学实验室一角诞生的科学发现，经过会议研讨和学会发表被系统化写成论文；然后，理论化的知识通过学术杂志广泛传播，促进业界对特定领域的了解。科学家们反复积累这样的学术成果，自己的论文被大量引用，其中为社会做出贡献的科学家变成明星科学家，再其中幸运的少数顶尖科学家获得诺贝尔奖的荣誉。

不过，能获得诺贝尔奖的研究成果，大都是科学家从事研究工作10年到15年后，也即40岁左右开始开展的研究经过数十年的时间取得的成果。很多优秀的研究在刚刚发表时往往得不到太高评价，尤其是那些获得诺奖表彰的先驱性研究，与同一时期发表的高引用率论文相比，这类研究的被引用数量经常在论文发表数年后才开始猛增。

2018年，日本的本庶佑教授获得诺贝尔生理学或医学奖，英国的格雷戈里·温特教授获得化学奖。他们二人的共同点是都参与研发了日本的畅销药物，本庶教授参与了癌症免疫检查点抑制剂“纳武单抗”的研发，温特教授参与了类风湿性关节炎治疗药物“安挺乐”的研发。

本文将简单总结一下两位教授在这两款药品的研发过程中发挥的作用。对于探索未来的产学合作方向而言，这些由先驱性的科学发现和研发催生的创新案例中有很多值得学习的地方。

◆ 纳武单抗

免疫检查点抑制剂纳武单抗也被称为癌症治疗的“第四支柱”，研发最初可以追溯到1992年京都大学医学部医科学教室第一讲座本庶佑研究室分离的PD-1。当时，纳武单抗的开发商小野药品工业公司（以下简称“小野”）向本庶研究室派遣了研究员，而且还支援了研究经费。基于这样的背景，同年6月本庶教授与小野共同申请了PD-1基因的专利。之后，PD-1相关的基础研究在本庶研究室持续了大约10年。

纳武单抗的研发历程

2002年，本庶教授与小野共同申请了用途专利，目的是通过阻断PD-1的信号通路治疗癌症。自己没有抗体制作技术的小野询问了日本国内外数十家制药企业，邀请他们参与研究，但当时免疫疗法被视为毫无科学根据的癌症治疗方法之一，小野迟迟没能得到回复。不过，看好专利用途的美国生物初创企业Medarex参与了联合研究，随后制作了纳武单抗抗体。该公司2009年被百时美施贵宝公司收购，由此不仅是日本，在全球范围也开始推进临床开发。2014年，纳武单抗作为治疗恶性黑色素瘤的药物通过审批，之后治疗的疾病种类也一直在增加。

在纳武单抗这个案例中，本庶教授推进的PD-1研究通过与日本的制药企业和美国的生物初创企业建立联系，实现了药品的市场化。这一过程中应该强调的一点是，本庶教授在致力于基础研究的同时，还为研究成果申请了专利，由此促成了后来的实用化。另外，企业方面也建立了与大学长期进行联合研究的体制，为领先于其他竞争公司发现创新种子和形成相关知识产权等做出了贡献。

另外，与本庶教授共同获得诺贝尔生理学或医学奖的詹姆斯·艾利森教授，也深入参与了以CTLA-4抑制为作用机制的免疫检查点抑制剂伊匹单抗（Yervoy）的开发。

◆ 安挺乐

基于IL-6（白细胞介素6）受体抑制的类风湿性关节炎治疗药物安挺乐的研发由日本中外制药公司（以下简称“中外”）于1980年代初启动，目的是探索B细胞抑制剂。1970年代开始推进免疫机制研究的大阪大学岸本忠三研究室于1986年进行了学会发表，宣布IL-6是引发自身免疫疾病的原因，并在《自然》杂志上发布了研究成果。之后，中外提议与大阪大学实施联合研究，双方开始推进以IL-6为标靶的探索项目。中外向大阪大学支付研究经费，作为交换，IL-6受体相关的物质专利的商业实施权归中外所有。

在联合研究的过程中，中外向大阪大学派遣了研究员，另外，每月还举行一次定期会议，详细进行信息交流。中外也一起共享大阪大学的研究成果，而且由中外负责申请专利。通过联合研究确认，以往的低分子化合物无法抑制IL-6与IL-6受体的结合。因此决定使研发过程中制作的鼠源抗体实现人源化。

安挺乐的研发历程

1985年，以英国医学研究理事会（Medical Research Council，简称MRC）的格雷戈里·温特教授为首组成的研究团队，开发了仅将鼠源抗体的互补决定区移植到人抗体基因上进行替换的CDR移植法，并申请了专利。该专利在日本也于1987年底公开。公司内部没有抗体技术的中外开始与MRC进行联合研究。中外向MRC派遣2名研究员，学习单克隆抗体相关的技术并努力改良了现有技术。最终于1990年成功将鼠源抗体人源化，也就是后来的安挺乐。中外派遣到MRC的2名研究员与MRC的研究成员成为安挺乐物质专利的共同发明人。

之后，安挺乐实施了临床研究开发。2002年，中外被纳入跨国制药公司罗氏旗下，促进了全球临床开发的进步。在日本，安挺乐于2005年作为罕见病Castleman病（一种原因不明的反应性淋巴结病）的治疗药通过审批，2008年又作为类风湿性关节炎的治疗药通过审批。

在安挺乐的案例中，制药企业并没有局限于公司内部的研究资源，而是从研发的最初阶段就持续与外部研究机构和大学推进联合研究，由此得以比同行业的其他公司更早取得科学成果，最终成功实现抗体药物的市场化。尤其是与大阪大学围绕IL-6推进的长期联合研究，以及与MRC面向抗体的人源化推进的联合研究，通过共同申请成果专利，制药企业获得了向商业化投入研发资源的动力。

◆ 结束语

本文简单介绍了2018年的诺奖得主在日本开发的畅销药品纳武单抗和安挺乐的研发过程中发挥的作用。最后，通过这些事例，我想列举几个大学与企业共同推进研发并实现创新所需具备的条件。

第一，企业如果只是为大学提供资金，或者仅单方面听取研究成果，就无法获得共同研究的果实。在纳武单抗的研发中，小野的研究员几乎一直驻留本庶研究室，发现PD-1时也在现场，由此得以先于同行业其他公司认识到PD-1的潜力。研发安挺乐时也一样，与大阪大学之间建立了派遣研究员和详细进行信息交流的体制。另外，在利用MRC保有的技术推进抗体人源化的过程中，中外通过向英国派遣研究员，努力学习技术，在极短的时间内成功实现了鼠源抗体的人源化。

第二是把学术界诞生的研究资产转化成知识产权的必要性。安挺乐和纳武单抗均以企业参与的形式为研究成果申请了专利。这意味着，企业对于大学主导的、自己本来没有占有权的科学发现，可以临时独占其实施权，这样能激励企业向盈利能力不确定的新研发领域投资。

如上所述，近年来，实施有望获得诺奖的创新研究，推进其实用化，并最终获奖需要30年左右的时间。实现创新的过程需要如此长的时间，这期间离不开让新的科学种子存活下来的各种措施。今后也期待那些有望获得诺奖的科学发现能催生让社会变得更好的通用技术。

作者简介

1982年出生于爱知县。曾就职于Clara Online公司，后任日本学术振兴会特别研究员DC1、一桥大学创新研究中心特任助手、政策研究大学院大学科学技术创新政策研究中心专职研究员，现为巴黎社会科学高等研究院Michelin Fellow。

文 原 泰史（巴黎社会高等研究院）
原载自《产学研合作月刊》2018年12月号
翻译编辑 JST客观日本编辑部

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